非梗阻性肥厚型心肌病并持续性心房颤动患者规范口服抗凝药物治疗出现多系统栓塞一例报道

李晓霞，宋康兴

心房颤动是肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者常见心律失常类型之一，据统计，HCM患者心房颤动发生率是健康人群的4～6倍［1］，且并发心房颤动的HCM患者血栓栓塞发生率明显升高、预后较差［2］。本文报道了1例非梗阻性HCM并持续性心房颤动患者，其在规范口服抗凝药物基础上仍先后出现脑、肠系膜上动脉、肾动脉及右冠状动脉栓塞，现报道如下。

1 病例简介

1.1 现病史 患者，男，67岁，主因“间断气促20余年，加重半个月并伴轻度胸闷、气促、左下肢水肿”而于2019-06-24入住解放军总医院。患者于1995年出现活动后气促，经心脏超声检查诊断为非梗阻性HCM并采用药物治疗（具体药物、剂量不详）；2010年出现心房颤动并开始采用达比加群（150 mg/次，2次/d）治疗；2012年因小脑梗死而改用华法林治疗，并将国际标准化比值（INR）维持在1.9～2.8；2013年12月因脑梗死而就诊于他院，采用低分子肝素钙皮下注射1周后出现大面积脑梗死且经尿激酶溶栓治疗失败，遂给予华法林3 mg并将INR维持在3.0～3.1。

2015年10月、2017年4月、2017年5月，患者先后3次因夜间不能平卧、胸闷、气促而入住解放军总医院，经药物治疗好转；2017年6月，患者因INR持续偏高而改用利伐沙班（15 mg/次，1次/d）；2018-03-02，患者由于血压升高而再次入住解放军总医院，继续采用利伐沙班（15 mg/次，1次/d）治疗，住院期间（2018-03-14）出现肠系膜上动脉及左肾动脉栓塞，经禁食、抗生素、床旁血液滤过、抗凝（停利伐沙班，那屈肝素桥接后改为华法林）等治疗后好转、出院，并继续口服华法林；2018年9月患者因胸闷、气促而入住解放军总医院，经药物治疗后好转并继续采用华法林进行抗凝。

1.2 既往史 高血压病史21年，曾口服苯磺酸氨氯地平、缬沙坦、美托洛尔进行降压治疗但效果不佳；糖尿病病史10年，现口服阿卡波糖控制血糖且血糖控制效果尚可；慢性肾功能不全病史4年；痛风病史12年。

1.3 入院查体 体温36.3 ℃，脉搏53次/min，呼吸频率18次/min，血压130/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意识清，双肺呼吸音清且未闻及干、湿啰音，心率81次/min、律不齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹平坦、无压痛及反跳痛，肝脾未触及，左下肢轻度水肿，左侧肢体偏瘫、肌力0级。

1.4 实验室检查结果 尿素升高（17.9 mmol/L，参考范围：1.8～7.5 mmol/L），肌酐升高（216.8 μmol/L，参考范围：30～110 μmol/L），二氧化碳结合力降低（19.7 mmol/L，参考范围：20.2～30.0 mmol/L），肌红蛋白升高（140.9 μg/L，参考范围：0～75 μg/L），N末端脑钠肽前体升高（4 453.0 ng/L，参考范围：0～150 ng/L）；血气分析指标：pH值为7.24，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）为26 mm Hg，动脉血氧分压（PaO2）为90 mm Hg，K+为5.6 mmol/L，HCO3-为11.1 mmol/L、碱剩余（BE）为16.3 mmol/L，动脉血氧饱和度（SaO2）为95%；凝血功能指标：INR为2.83，血浆D-二聚体水平为0.15 mg/L；血小板聚集功能指标：二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集抑制率为80.5%，花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集抑制率为33.1%；自身抗体谱检测结果为阴性；抗磷脂抗体筛查结果正常；易栓因素基本正常；华法林基因型：CYP2C9*3（I359L，A→C）AA（*1/*1）、VKORC1（G-1639A）AA，未见异常。

1.5 辅助检查结果 心电图检查结果示心房颤动、左心室肥厚；胸部CT检查结果示左肺下叶纤维灶、心包少量积液、左心增大、冠状动脉钙化；心脏超声检查结果示非梗阻性HCM，室间隔最厚处约为22 mm、位于中段，主动脉瓣瓣口最大流速（Vmax）为1.4 m/s，左心室流出道流速为0.6 m/s，左心房扩大，主动脉瓣、右房室瓣、肺动脉瓣轻度反流，左心室舒张功能轻度减低、射血分数（EF）为53%；动态心电图检查结果示心房颤动、室性期前收缩，ST-T改变，R-R间期＞2.0 s共50次、最长为2.6 s；双下肢静脉超声检查结果未见明显异常；双下肢动脉超声检查结果示双下肢动脉粥样硬化、右下肢动脉频谱异常，考虑近心端（髂动脉水平）重度狭窄可能性大。

1.6 诊断 （1）非梗阻性HCM，纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅳ级，持续性心房颤动；（2）代谢性酸中毒；（3）高血压3级（很高危）；（4）高脂血症；（5）2型糖尿病；（6）慢性肾功能不全；（7）痛风；（8）陈旧性脑梗死；（9）肠系膜上动脉栓塞（陈旧）；（10）左肾动脉栓塞（陈旧）。

1.7 病情变化及治疗 患者本次入院后给予华法林抗凝（INR维持在2.1～2.8）、纠正酸中毒、护肾、利尿、降压、降糖、调脂等治疗，经治疗患者胸闷、气促症状缓解，下肢水肿减轻，酸中毒纠正。2019-07-08 8:17患者突发恶心并伴有冷汗，检测血压为74/45 mm Hg，心率36次/min，急查心电图发现心房颤动伴三度房室传导阻滞、下壁导联ST段抬高0.05～0.20 mV，采用异丙肾上腺素、多巴胺、阿托品等进行抢救，并在征得患者家属同意后行急诊冠状动脉造影，结果示左冠状动脉未见明显狭窄（见图1A、B），右冠状动脉近端局限性狭窄、血栓影50%（见图2A、B）；行右冠状动脉光学相干断层成像（OCT）检查见多处钙化斑块、多个钙化小结（最小面积为5.44 mm2），考虑患者为突发右冠状动脉栓塞所致心肌梗死，继续给予华法林抗凝治疗并将INR维持在2.5～3.0。2019-08-01，患者行左心耳封堵术，术中见左心耳为菜花形、多分叶（见图3A），左心耳开口处直径约为29 mm，遂置入33 mm Watchman封堵器（下叶）及30 mm Watchman封堵器（上叶）（见图3B），手术成功（见图3C）。术后患者病情稳定，继续服用华法林抗凝治疗并于2019-08-24出院。

2 讨论

研究表明，HCM患者心房颤动发生率较高，而并发心房颤动的HCM患者卒中及系统性栓塞发生风险明显升高［3-5］；ROWIN等［6］研究结果显示，未接受抗凝治疗的HCM并心房颤动患者血栓栓塞事件发生率为14%。现行指南推荐HCM并心房颤动患者终身口服抗凝药物且无需采用CHA2DS2-VASc评分评估卒中/栓塞发生风险［7-10］，华法林是HCM并心房颤动患者抗凝治疗的首选药物，而新型口服抗凝药（NOAC）可作为华法林的替代药物［8］。

图1 左冠状动脉造影结果Figure 1 Left coronary artery angiography results

图2 右冠状动脉造影结果Figure 2 Right coronary artery angiography results

图3 左心耳造影结果及封堵术Figure 3 Angiography results and transcatheter closure of left auricle

本例患者最终确诊为非梗阻性HCM并持续性心房颤动，而其虽经规范口服抗凝药物（包括达比加群、华法林、利伐沙班）治疗，但仍先后出现脑、肠系膜上动脉、肾动脉、右冠状动脉栓塞：患者服用达比加群（150 mg/次，2次/d）两年后出现小脑梗死，服用华法林（INR维持在1.9～2.8）1年后出现大面积脑栓塞，服用利伐沙班（15 mg/次，1次/d）9个月后于住院期间出现肠系膜上动脉及左肾动脉栓塞，再次服用华法林（INR维持在2.1～2.8）15个月后于住院期间出现右冠状动脉栓塞。需要注意的是，本例患者肠系膜上动脉及左肾动脉栓塞、右冠状动脉栓塞均出现在住院期间，即在密切监测患者凝血功能且患者服药依从性较好的情况下仍不可避免地出现了多系统栓塞。

本例患者易栓因素（包括血浆蛋白S、血浆蛋白C、狼疮抗凝血因子、血浆游离蛋白S、狼疮抗凝物）、自身抗体谱、抗磷脂抗体均未见明显异常，华法林基因型为CYP2C9*3（I359L，A→C）AA（*1/*1）、VKORC1（G-1639A）AA，亦属正常，那么本例患者先后多次出现栓塞事件的原因是什么？易栓体质、华法林基因突变、NOAC剂量不足或抗凝强度不够？《利伐沙班应用中国专家建议》推荐利伐沙班15 mg/次、1次/d用于肌酐清除率（Ccr）为30～49 ml/min的患者［11］，查本例患者Ccr为48.3 ml/min，因此其利伐沙班用量（15 mg/次，1次/d）是合理、恰当的，并无利伐沙班用量不足的问题。关于NOAC的抗凝强度，由于目前临床上尚无较实用的凝血酶活性及Ⅹa因子活性受抑制强度的定量分析方法［12］，因此《利伐沙班应用中国专家建议》指出，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长可定性反映血中达比加群的存在，凝血酶原时间（PT）延长可定性反映血中利伐沙班或其他Ⅹa因子抑制剂的存在［11］。本例患者服用利伐沙班期间测定的血浆抗Ⅹa因子活性为26.92 μg/L，提示利伐沙班是有效的。此外，由于本例患者并非易栓体质，因此华法林及NOAC能起到抗凝作用。

左心耳内部具有发达的梳状肌和肌小梁结构，心房颤动发作时血流易停滞于其中并形成血栓；有研究表明，心房颤动患者90%的血栓栓子来源于左心耳［13-14］。本例患者左心耳造影结果发现左心耳呈菜花形、多分叶且开口处直径达29 mm，后行左心耳封堵术并分别于下叶、上叶各置入1枚封堵器方达到理想的封堵效果，鉴于本例患者在抗凝药物起效情况下仍反复出现栓塞事件，因此综合考虑其原因可能与患者左心耳血栓形成有关，遂建议患者术后继续服用华法林进行抗凝治疗，目前本例患者尚在随访中，长期预后有待进一步观察。