复方益糖康联合前列腺素E1对2型糖尿病下肢动脉粥样硬化病变气阴两虚兼痰瘀互结证患者血管内皮功能以及FGF-21、游离脂肪酸水平的影响❋

刘小溪，李小娟，宫成军，李长辉，刘松岩，石 岩

(辽宁中医药大学附属医院内分泌科，沈阳 110032)

下肢动脉粥样硬化是2型糖尿病常见的并发症之一，是糖尿病足发生发展的独立危险因素之一，如不及时给予有效干预，患者可出现静息痛、足溃疡甚至足坏疽[1]。据报道，在我国范围内年龄>50岁的糖尿病患者中，下肢血管病变发生率可达19.47%～23.8%[2]。现代医学对2型糖尿病下肢动脉粥样硬化病变尚缺乏特效疗法，主要干预措施有外科手术、抗血液凝固、抗血小板聚集等，其疗效有待进一步提高[3]。中医药通过调脂、降糖、改善循环等多环节、分阶段、多靶点的药理学效应，在治疗糖尿病下肢动脉粥样硬化病变中具有未病先防和既病防变的治疗优势[4]。

2型糖尿病下肢动脉粥样硬化病变属于中医学 “脉痹”“血痹”等范畴，气阴两虚、脉络瘀阻证是其常见证型之一，以气阴两虚为本，血脉瘀阻为标，治疗以益气养阴、活血化瘀为主要治法[5]。中药复方益糖康以健脾益气、清热养阴佐以活血法为组方原则，实验研究证实复方益糖康可降低空腹血糖、降脂、减轻胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化等作用[6]。有学者观察到，续命降糖方联合前列腺素E1治疗糖尿病足，可改善血液循环，促进足背动脉血流动力学改变，提高溃疡治愈率[7]。中药复方益糖康治疗脾气虚2型糖尿病可有效减低患者的血糖水平[8]。然而复方益糖康联合前列腺素E1对2型糖尿病下肢动脉粥样硬化病变气阴两虚兼脉络瘀阻证鲜见报道。课题组采取复方益糖康联合前列腺素E1治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化病变气阴两虚、脉络瘀阻证患者44例，并探讨其可能作用途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年12月至2018年12月辽宁中医药大学附属医院收治的2型糖尿病下肢动脉粥样硬化性病变患者共112例，以随机数字表法分为观察组和对照组各56例。对照组男性33例，女性23例；年龄52～71岁，平均年龄(67.22±7.93)岁；病程3～5.5年，平均病程(4.33±0.51)年；体质量指数(BMI)(23.80±3.49)kg/m2；单侧下肢39例，双侧下肢17例；临床分期[9]Ⅱa期30例，Ⅱb期17例，Ⅲ期9例。观察组男性34例，女性22例；年龄51～68岁，平均年龄(67.04±8.15)岁；病程3～6年，平均病程(4.49±0.55)年；BMI(23.80±3.49)kg/m2；单侧下肢41例，双侧下肢15例；临床分期Ⅱa期29例，Ⅱb期16例，Ⅲ期11例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究得到辽宁中医药大学附属医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 诊断标准 2型糖尿病诊断依据《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[10]标准，下肢动脉粥样硬化病变依据《下肢动脉粥样硬化性疾病诊治中国专家建议》[9]标准，气阴两虚兼脉络瘀阻证依据《糖尿病足中医诊疗标准》[11]：具有患肢麻木、疼痛状如针刺，夜间尤甚，痛有定处，足部皮肤暗红或见紫斑，或间歇性跛行；或患足肉芽生长缓慢，四周组织红肿已消；舌质紫暗或有瘀斑，苔薄白，脉细涩，趺阳脉弱或消失，局部皮温凉等症状即可诊断。

1.2.2 纳入标准 年龄20岁≤70岁；近1个月内未给予治疗；患者签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 合并心脑血管、肝肾等严重疾病；既往下肢手术或严重外伤；非糖尿病所引起的下肢动脉粥样硬化；精神疾病或恶性肿瘤；对本研究治疗药物过敏者；合并其他中医证型。

1.3 治疗方法

基础治疗：2组给予常规西医治疗；高血糖、动脉硬化症等健康教育；严格遵守低糖、低脂、低盐饮食；调血糖、降血脂等对症治疗。对照组采用前列地尔注射液(北京泰德制药股份有限公司，批准文号H10980024)治疗，每日1次，每次10μg，加入0.9%氯化钠溶液100 mL静脉滴注。观察组在对照组治疗基础上给予复方益糖康治疗。处方：茯苓15 g，白术10 g，黄芪12 g，红参10 g，黄精9 g，黄柏9 g，黄连9 g，丹参10 g，枸杞子12 g，赤芍9 g，葛根9 g，三七10 g，酒大黄9 g，五味子9 g，药物饮片均来自本院药学部制剂室，每日1剂，采取全自动中药煎药机统一煎制，取药汁约450 mL，分早晚2 次温服，2组患者连续治疗8周。

1.4 观察指标

采用自动生化分析仪测定2组患者的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PPG)水平，并在治疗前及治疗8周后各测定1次；采用糖化血红蛋白(HbA1C)检测仪检测2组患者HbA1C水平，并在治疗前及治疗8周后各测1次；采用踝肱指数(ABI)检测2组患者足背动脉、胫后动脉收缩压(高值为踝动脉压)、肱动脉收缩压(高值为肱动脉压)，ABI=踝动脉压/肱动脉压，在治疗前及治疗8周后应用多普勒血流探测仪各测1次。气阴两虚、脉络瘀阻证症状评分根据《中药新药临床研究治疗原则》[12]，按4级评价对肢体麻木、肢体疼痛、倦怠乏力、状如针刺及痛有定处计分为无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(4分)，2组在治疗前及治疗8周后各评1次。血管内皮功能以清晨空腹下抽取2组患者静脉血约3 mL，离心10 min，提取血清置于-70 ℃冰箱备测；采用酶联免疫检测仪测定血清血管内皮功能血管性假性血友病因子(vWF)、凝血酶调节蛋白(TM)、内皮素(ET)水平。操作步骤：将100 μL待测样品加样于反应孔37 ℃处理1 h，稀释30倍备用、洗涤、拍干；加入酶标抗体100 μL，37 ℃处理0.5～1 h洗涤；显色剂37 ℃避光显色15 min，终止反应；在酶标仪(型号Stat Fax-2100)上测量各孔吸光度(A值)；vWF试剂盒由上海冠东生物科技有限公司提供(批号BV1030)，TM试剂盒由上海康朗生物科技有限公司提供(批号DL-TM-Hu)，ET试剂盒由上海远慕生物科技有限公司提供(批号YM-Y11472)；分别在治疗前及治疗8周后各测1次。2组血清成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)和游离脂肪酸(FFA)水平：血清抽取与前相同，FGF-21试剂盒由上海群己生物科技有限公司提供(批号KA1849)，FFA试剂盒由上海信帆生物科技有限公司提供(批号XF-HUMAN-0731)，采取酶联免疫吸附法在治疗前及治疗8周后各测定1次。

1.5 疗效判断标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[12]制定。临床治愈：足背或胫后动脉搏动基本恢复，气阴两虚、脉络瘀阻证症状减分率≥90%；显效：足背动脉或胫后动脉搏动明显好转，气阴两虚、脉络瘀阻证症状减分率≥70%但≤90%；有效：足背动脉或胫后动脉搏动略有好转，气阴两虚、脉络瘀阻证症状减分率≥30%但<70%；无效：足背动脉或胫后动脉搏动改善不明显，气阴两虚、脉络瘀阻证症状减分率<30%。总有效率=(临床治愈+显效+有效)人数/各组人数。气阴两虚、脉络瘀阻证症状减分率评分=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 2组血糖与ABI比较

表1显示，治疗8周后2组FPG、PPG、HbA1C明显降低及ABI显著升高(P<0.01)；观察组治疗8周后FPG、PPG、HbA1C显著低于对照组及ABI明显高于对照组(P<0.01)。

表1 2组血糖和ABI比较

注：与同组治疗前比较：*P<0.01；组间治疗后比较：#P<0.01

2.2 2组气血两虚兼络脉瘀阻证症状评分比较

表2显示，治疗8周后2组气阴两虚兼脉络瘀阻证症状评分显著降低(P<0.01)。观察组治疗8周后，气阴两虚兼脉络瘀阻证上述症状评分减少更明显(P<0.01)。

表2 2组气阴两虚兼脉络瘀阻证症状评分比较(分，

注：与同组治疗前比较：*P<0.01；组间治疗后比较：#P<0.01

2.3 2组临床疗效比较

表3显示，治疗8周后观察组总有效率(92.86%)明显高于对照组(78.57%，P<0.05)。

表3 2组临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较：χ2=4.667，*P<0.05

2.4 2组血清vWF、TM、ET水平比较

表4显示，治疗8周后2组血清vWF、TM、ET水平明显降低(P<0.01)，观察组治疗8周后血清vWF、TM、ET水平显著低于对照组(P<0.01)。

表4 2组血清vWF、TM、ET水平比较

注：同组治疗前比较：*P<0.01；组间治疗后比较：#P<0.01

2.5 2组血清FGF-21和FFA水平比较

表5显示，治疗8周后2组血清FGF-21水平明显升高及FFA水平显著减少(P<0.01)；观察组治疗8周后血清FGF-21水平显著高于对照组及FFA水平明显少于对照组(P<0.01)。

表5 2组血清FGF-21和FFA水平比较

注：同组治疗前比较：*P<0.01；组间治疗后比较：#P<0.01

3 讨论

糖尿病下肢动脉粥样硬化病属于中医学“脉痹”范畴，病机为饮食不节、喜食肥甘、积热内蕴、五脏失和、耗气伤阴、气虚日久、运血无力而致血瘀、气血运行失职；脾虚痰瘀内生、脉络不通、营血闭塞、筋脉失养、脉管堵塞而致诸证[13-14],治疗给予益气养阴化痰散瘀疗法，方用益糖康。石岩在继承辽宁中医药大学著名教授梁国卿的临床经验上，创制了中药复方益糖康，本方源于梁国卿的降糖丹(国家中药保护品种)。益糖康方中的人参、黄芪、白术等补气健脾，黄连、茯苓、大黄等健脾祛湿化痰，生地、黄精等兼以滋阴，丹参等以活血化瘀。本研究结果显示，治疗8周后观察组FPG、PPG、HbA1C、气阴两虚、脉络瘀阻证症状评分显著低于对照组及ABI明显高于对照组，提示复方益糖康联合前列腺素E1可更好地改善血糖水平和临床症状，增加下肢血流灌注；观察组总有效率(92.86%)明显高于对照组，说明加用复方益糖康可提高疗效，促进病情康复。

血管内皮功能损害参与2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的病理改变，患者血管内皮功能存在一定程度的损伤[15]。vWF是由血管内皮细胞分泌的大分子蛋白多聚体，可诱导血小板黏附在受损血管局部，保护血管内皮功能[16]。TM由血管内皮细胞膜上的糖蛋白释放，与凝血酶结合使活化蛋白C形成，保护血管内皮细胞。糖尿病患者血管内皮细胞受损后分泌TM入血，可使可溶性TM含量增加，后者通过抑制抗凝效应，使机体处于高凝状态又可损伤内皮细胞[17]。ET是人体内的缩血管肽物质之一，动脉粥样硬化及其所引起的微循环障碍可促进ET释放，引起血管产生病理性痉挛，损伤血管内皮功能，增加血管的通透性[18]。本研究结果显示，治疗8周后观察组血清vWF、TM、ET水平显著低于对照组，提示复方益糖康联合前列腺素E1对2型糖尿病下肢动脉粥样硬化病变患者的血管内皮功能具有保护作用。

FGF-21是FGF超家族成员，可促进葡萄糖代谢，降低血糖和血脂含量，保护胰岛β细胞功能。同时FGF-21也可抑制β细胞凋亡，促进胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性，减少循环中的脂肪酸，2型糖尿病患者血清FGF-21含量增加是人体的一种代偿机制[19]。杨媚等[20]发现，2型糖尿病合并下肢动脉粥样硬化病变患者血清FGF-21水平低于无下肢动脉粥样硬化病变，血清FGF-21水平与腰围呈正相关。Logistic回归分析提示，FGF-21是下肢动脉粥样硬化病变的影响因素。2型糖尿病患者血清FFA与其FPG、HbA1c、胰岛素抵抗以及血脂水平呈正相关。Logistic 回归分析FFA为2型糖尿病患者发生外周动脉疾病的重要促进因素之一[21]。FGF-21能抑制脂肪分解，减少血浆FFA水平，改善脂代谢异常[22]。本研究结果显示，治疗8周后观察组患者血清FGF-21、FFA水平显著低于对照组，提示复方益糖康联合前列腺素E1可能通过上调2型糖尿病下肢动脉粥样硬化病变患者的FGF-21水平，继发性降低FFA水平从而发挥治疗作用。

综上，复方益糖康联合前列腺素E1治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化病变气阴两虚兼脉络瘀阻证疗效明显，可改善患者血管内皮功能以及下调血清FGF-21和FFA水平。