儿童肝母细胞瘤治疗影像评估
2019-02-12汪心韵
倪 婧 蔡 嵘 任 刚 汪心韵
肝母细胞瘤(hepatoblastoma,HB)是小儿最常见的肝脏恶性肿瘤[1]。HB 发病相对隐匿,临床症状不典型,大部分以体检发现或者以偶然发现腹部包块就诊,发现时部分患者肿块体积已较大,文献报导称有10%~20%的病例发现时就存在肺转移[2],这对治疗造成了一定困难。目前对于肝母细胞瘤患者最主要的方式是手术治疗,同时辅以新辅助化疗、辅助化疗的方式[1,3-5]。在对患者治疗方案的选择上,影像学表现起到了至关重要的作用。通过影像学检查,我们除了可以对肝母细胞瘤进行PRETEXT/POSTTEXT 分期,确定病灶的范围、病灶数目、位置、转移情况外,我们也可以对肝母细胞瘤治疗效果及预后进行评估、判断。本文的主要目的是回顾性分析肝母细胞瘤患儿一般临床病理特点、治疗前后影像学特征变化及疗效评估,总结肝母细胞瘤治疗效果、分析并探索影响预后的因素。
方 法
1.研究对象
以2012 年9 月-2018 年10 月期间在上海交通大学医学院附属新华医院收治住院的具有术前各期影像学资料、经穿刺检查以及手术治疗后病理证实并能随访的肝母细胞瘤患者为研究对象,共68 例。
2.方法
2.1 临床及病理资料:收集患儿的年龄、性别、临床症状、化疗记录、手术记录、AFP 浓度等相关病史及实验室检查结果;头、胸腹或骨扫描等相关影像学资料,包括术前各期肿块大小、位置、肿块内部密度/信号、术前分期等;病理分型,根据穿刺或术后标本石蜡切片病理结果辅以免疫组化结果确定肿瘤病理学分型。同时,对这些患者进行随访、搜集相关影像资料。
2.2 影像检查及影像分析:患儿初诊及术前均采用 CT 检查,部分患者具有超声及 MR 图像。采用德国Siemens 双源CT(SOMATOM DEFINITION)扫描机及相应的图像后处理工作站。扫描条件,层厚5mm,120kV,电流根据患者生理条件做自动跟踪调节。增强对比剂选用欧乃派克(350mgI/ml),剂量:2ml/kg(体重)。注射速率:年龄<1 岁为1ml/s,1 ~5 岁为1.5ml/s,>5 岁为2ml/s。若患者不合作,可在扫描之前15min 给予适量的镇静剂,待其进入睡眠后再进行扫描。首先进行腹部平扫,增强扫描分别于注射后20s、70s 采集图像,扫描范围为膈顶开始,至髂嵴水平。对原始数据进行1mm 层厚重建,利用同机配备软件进行图像后处理。必要时在工作站上行多平面容积重建图像(multi-plannar reconstruction,MPR)及最大密度投影(maximum intensity projection,MIP)观察血管情况。
由两名放射科医师根据患儿初发未治疗时、治疗期间、术前肝母细胞瘤患者的影像学资料分析,包括病灶的大小、部位、单发或多发、钙化、出血、囊变、临近血管、转移以及PRETEXT 分期等情况。其中以肿块的最大径线作为衡量肿块大小的指标。其中关于高危因素分析包括高危因素:①肝外侵袭(肿瘤侵犯邻近器官或腹膜结节或合并腹腔积液);②淋巴结转移;③腹腔内出血;④除淋巴结外的远处转移;⑤门静脉主干或肝静脉3 分支或/和下腔静脉受累(肿瘤完全梗阻或包埋、侵犯血管瘤栓形成);⑥AFP<100ng/ml;⑦PRETEXT Ⅳ期。
3.统计学分析
采用SPSS 22.0 软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,非正态分布计量资料以中位数(四分位数间距)表示。计数资料以百分比表示,组间比较采用卡方检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。
结 果
1.一般情况
本组研究中肝母细胞瘤男患儿占40 人,女性患儿占28 人,男女比例约1.43:1;初发就诊年龄≤3岁患儿46 例(67.6%),<5 岁57 例(83.8%),平均年龄31.63±29.90 月。实验室指标中AFP 升高达100%,AFP>100,000ng/ml 占44 例(64.7%),AFP100 ~100,000ng/ml 占24 例(35.3%), 病例中未搜集到AFP<100ng/ml 者。初诊实验室指标中贫血表现患儿36 例(59.0%,36/61),血小板计数升高患儿占46 例(75.4%,46/61),均值( 733.85±373.38)×109/L。
表1 病理与预后相关性
图1 A ~C 示化疗前下腔静脉癌栓。化疗2 次后,D ~F 示下腔静脉癌栓明显变小,边缘出现钙化;肝内肿块明显减小。
图2 左侧外脚踝部静脉注入显像剂。A.骨显像图示椎胸腰椎、左侧肱骨头、右侧锁骨、多个肋骨骨转移。B.化疗后骨转移消失。
根据患儿的主诉及家属代主诉确定首发症状,其中主要以腹部增大或体检发现腹部肿块就诊,其次表现为腹痛、腹胀、呕吐,发热,咳嗽等,表现并不具有特异性。在本组患儿中,有3 例患者同时患有其他先天性病症,包括肺囊腺瘤畸形,淋巴管畸形以及先天性房间隔缺损。
在本组研究中,38 例为上皮型,其中21 例为单纯上皮成分,17 例为混合上皮成分;30 例为混合性上皮和间叶型。
图3 A ~D 示化疗前肝内肿块。E ~H 示化疗后肿块明显减小,肝内出现钙化,坏死囊变区扩大。
2.治疗前后影像学表现
68 例患儿中,就诊时病灶最大径范围约3.8 ~16.0cm,平均大小约11.27±2.80cm。病灶单发者59 例(86.8%),多发者9 例(13.2%)。单发病灶仅位于肝右叶32 例(47.1%),仅位于肝左叶12 例(17.6%);单发病灶同时累及肝左右叶15 例(22.1%),其中主体位于肝右叶的6 例,主体无法区分左右叶6 例。累及肝左右叶多发病灶中,主体位于肝右叶3 例。68 例患儿中病灶主体位于肝右叶占60.3%(41/68)。
68 例患者中其中8 例直接手术切除,其中7 例患者原因为肿瘤PRETEXT 分期为Ⅰ~Ⅱ期,另外1名患者在病程中出现肿瘤破裂出血;60 例进行术前化疗,化疗后肿块大小均值7.11±2.44cm;新辅助化疗病人中55 例(90%,54/60)体积减小;2 例化疗后体积稍增加,最大直径均值增加1cm,2 例病人术前影像病灶仅限于肝内,未有临近侵犯、远处转移等,术后证明POST-TEXT 分期均为Ⅱ期,病理结果分别为单纯上皮型(胎儿)、混合性上皮和间叶型(上皮成分为胎儿型);3 例体积未见明显变化,其中1 例初诊即发现肺转移、下腔静脉瘤栓,PRE TEXT Ⅳ期,病理结果是混合上皮型(胎儿、胚胎成分),另2 例PRETEXT 分期均为Ⅱ期,病理结果混合性上皮和间叶型(上皮成分为胎儿型)和单纯上皮型(胎儿型),后者体积较大,最大径约15.9cm。
本次研究中,病灶呈多结节融合状或呈类圆形团块状;内部密度及信号常不均匀,平扫部分可见病灶内可见细砂砾状、粗糙颗粒状钙化,增强后病灶可因坏死囊变出现病灶内不强化区域,肿块实质强化明显,部分病灶实质整体或部分动脉期强化明显,部分病灶门脉期强化较明显,这可能与肿块血供不同有关;经过化疗的患者45 例(75%,45/60)病灶内坏死、囊变区域扩大,42 例(70%,42/60)钙化范围扩大或钙化量增多。
根据影像68 例患者中,PRETEXT Ⅰ期3 例,PRETEXT Ⅱ 期24 例,PRETEXT Ⅲ 期29 例,PRETEXT Ⅳ期12 例;予以新辅助化疗的60 例患者,22 例(36.7%)分期发生变化,15 例PRETEXT Ⅲ期患者降期POST-TEXT Ⅱ期,5 例Ⅳ期患者降期POST-TEXT Ⅲ期,1 例Ⅳ期患者降期POSTTEXT Ⅱ期,1 例Ⅱ期 患 者 降 期POST-TEXT Ⅰ期。术后对比总体准确率为86.7%(59/68); PRETEXT/POST-TEXT分期前后不一致的病例中,4 例术前分期为Ⅱ期,手术结果证实为Ⅲ期,1 例术前分期为Ⅳ期, 手术结果证实为Ⅲ期;4 例术前分期为Ⅲ期,术后3 例为Ⅱ期,1 例为Ⅳ期。
在68 例患者中,初诊时共有20 例(29.4%,20/68)患者存在转移、肿瘤破裂、临近侵犯以及门脉、下腔静脉癌栓表现,其中12 例出现肺转移(60%,12/20);存在肝内多发转移6 例,门静脉、肝静脉/下腔静脉受侵或伴癌栓形成共7 例;肿瘤破裂5 例,骨转移、临近侵犯转移各2 例。予以新辅助化疗的患者,其中肺转移7 例减小,4 例消失,1 例肺内转移灶反复;肝多发转移灶3 例消失,2 例减小,1 例原肝内转移灶减小但出现新发肝内转移灶;门静脉、肝静脉/下腔静脉瘤栓新辅助化疗后病灶均有减小消失,1 例患者出现局部钙化,1 例患者肝门部侧枝循环形成;骨转移骨扫描病灶均消失。如图1 ~3。
3.手术方式及术后随访
68 例患者中,主要采取肿瘤切除术、左/右半肝切除术、左/右三叶切除术以及肝移植的手术方式,部分患者先行TACE 术后予以手术切除,患者术后均予以辅助化疗。18 例患者在术后治疗中或随访中出现复发、转移灶反复或新发转移灶。5 例患者于3个月内出现肺转移增多、反复,肝内转移或复发,6例患者于6 个月内出现肝或肺转移;4 例患者于1 年内出现肝内复发或肺转移;3 例患者于2 年内出现肺转移或腹壁转移。
初诊时存在转移、肿瘤破裂、邻近侵犯以及门脉、下腔静脉癌栓表现的20 例患者中,术后其中13例(65%,13/20)患者在辅助化疗过程中或之后出现肝内复发、肺转移或肝/肺内转移灶反复;另外7例患者,随访超过3 年为5 例,3 例初诊即发现肺转移、1 例初诊发现骨转移、1 例初诊发现下腔静脉瘤栓,在新辅助化疗及辅助化疗过程中转移病灶消失,其余两例随访小于1 年。
初诊未有高危表现的患者中5 例在随访中出现转移或复发。随访1年内出现转移3例,其中肝转移2例,病理分别为混合性上皮和间叶型(上皮成分主要为为胚胎型)、混合上皮型(胚胎型为主、胎儿型);另外1 例为单纯上皮型(胎儿型),出现单一肺转移,切除后,随访1 年半AFP 正常。随访2 年内出现转移为2 例,1 例混合上皮型(胚胎为主、胎儿型)患者出现肺转移,1 例为混合上皮型(胎儿型、胚胎型、部分为巨梁型)患者出现腹壁转移灶。
4.病理与预后
38 例为上皮型,其中21 例为单纯上皮成分,17例为混合上皮成分;单纯上皮成分中仅1 例为巨梁型,未发现小细胞未分化病例。30 例为混合性上皮和间叶型。
术后出现转移复发的18 例病例中,以胚胎成分为主的病例有7 例,占38.9%,含胚胎成分病例有13例,占 72.2%;具体见表1。
讨 论
肝母细胞瘤是小儿肝脏最常见的恶性肿瘤,90%患者发病年龄在5 岁以内,本组<5 岁患者达83.8%;近年来发病率有升高[3],发现时肿瘤PRETEXT 分期就比较高,并有一部分患者就诊时即发现转移或伴有其他高危因素,而文献中称>8 岁,AFP<100ng/ml 以及存在转移的病例预后差[4],这对患者的治疗提出了挑战。
对于肝母细胞瘤,最主要治疗手段依然是手术治疗,同时新辅助化疗及辅助化疗也有着举足轻重的作用。目前,对于肝母细胞瘤转移灶的治疗、血管侵犯、瘤体破裂等相关治疗上依然是难点。我国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会2009 年率先提出了《儿童肝母细胞瘤多学科诊疗规范》(CCCGHB2009),并于2016年进行补充修改,对诊断时危险度分层做了补充,同时也对肝脏多发病灶、血管浸润、广泛转移以及肝移植指征等做了说明(CCCGHB2016)[6]。
68 例患者就诊时肿块平均大小约11.27±2.80cm,60 例进行术前化疗,90%病例体积减小,化疗后肿块大小均值7.11±2.44cm。术前术后分期符合率可以达到86.7%,对于体积较大肿块或隐匿小病灶,在肿瘤分期、临近血管情况的影像判断上就造成了一定困难。
在本组患者中,病理中上皮成分以胎儿上皮成分为主并且分期在Ⅰ期~Ⅲ期未发生转移的病例中,预后较好;病理中上皮成分以胎儿上皮成分为主,并有其他系统累及的患者,预后较差;病理中上皮成分以胚胎上皮成分为主的患者7 例(7/12,58.3%)预后较差。对于不伴转移灶的血管瘤栓及仅有骨转移的患者在化疗后,效果较好;3 例初诊即有肺转移的患者预后也相对较好,2 例是上皮间叶混合型,胎儿上皮为主,术后ki67 分别为10%+、15%+,1 例是单纯胎儿型、ki67 2%+。经过分析,胚胎上皮成分对于预后影响大,而病理成分中是否含有间叶成分对于预后影响较小。
而对于发现时即PRETEXT Ⅲ期/Ⅳ期并伴有多系统受累的患者或者在治疗过程中出现肿瘤破裂的患者预后较差,这些患者在随访中9 例(9/10,90%)的患者在半年至2 年内出现病情反复、恶化,1例患者随访小于半年,随访过程中疾病稳定(SD)。
对于肝外转移灶的治疗依然是难点,最多见是肺转移,肺转移患者生存率在25%~50%[2,7];在68 例患者中,初诊时12 例出现肺转移(17.6%,12/68),均予以新辅助化疗,其中肺转移7 例减小,4 例消失,1 例肺内转移灶反复;3 例化疗后肺转移消失的患者,随访3 年并未复发,1 例化疗后肺转移消失的患者后随访中复发。1 例患者肝肿瘤术后肺内多发转移,化疗后减小,后行肺转移切除,术后半年内残余肺转移结节有增大,预后差。1 例单纯胎儿型患者术后随访中出现单一肺结节,AFP 升高,术后病理为转移灶,术后AFP 恢复正常,随访1 年半未出现新发转移灶。可能在对于化疗后单一肺转移灶,手术治疗后效果较好。
有文献报道称分期较高的患儿进行肝移植,五年存活率可达80.7%[8],但本组肝移植病例较少,仅1 例,初诊时发现门脉瘤栓,肿块大并累及肝门,肝移植术后10 个月出现肺转移,化疗后疾病稳定(SD);治疗1 年后出现肝内多发转移。
肝母细胞瘤术后患者定期复查对于监测病情至关重要;本组患者在术后2 年内,转移复发病例逐渐降低,但在术后第1 年转移复发率达83.3%(15/18),术后半年达61.1%(11/18);术后第2 年转移复发率占17.7%(3/18)。所以对于术后患者,术后1 ~2年密切复查格外重要。
AFP 对于监测术后病情有着重要作用[4]。在随访过程中,50 例患者在术后等治疗过程中AFP 值进行性下降并恢复正常,随访过程中并未出现AFP 升高;18 例患者在术后治疗中或随访中出现复发、转移灶反复或新发转移灶,其中13 例患者术后AFP 水平下降,后呈逐渐上升;4 例患者术后AFP 水平下降,后维持高值水平波动,波动不大,这些病例都存在肺转移,并于新辅助化疗后肺转移灶有缩小,但术后或有转移灶增大或合并新发转移灶;1 例患者在随访中先发现肺结节,但AFP 水平不高,后再次复查时AFP 升高。对于术后随访中AFP 对于病情判断至关重要,同时辅以其他部位检查,当出现孤立肺结节,密切监测AFP 水平尤为重要。
病理类型及高危因素对于肝母细胞瘤患儿的预后判断起重要作用,通过影像学检查我们可以确定高危因素以及评估在治疗过程中的变化;同时可以对肝母细胞瘤进行PRETEXT/POST-TEXT 分期,评估新辅助化疗对肿瘤降期疗效;对于术后的肝母细胞瘤患者,实验室检查及定期多系统影像学随访对病情评估至关重要。