慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎性标志物的研究进展

袁胜蓝 梁民勇 秧茂盛

[摘要]慢性阻塞性肺疾病是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其发生进展与气道慢性炎症有关。呼吸道感染引发急性加重，死亡率较高。现阶段，慢性阻塞性肺疾病急性加重期诊断主要依据临床症状，缺乏统一标准实验室指标，诊断的主观性强，容易造成漏诊或误诊，部分患者因综合治疗效果差而死亡。新型炎性标志物对慢性阻塞性肺疾病急性期患者的辅助诊断、病情与预后评估、用药指导及病情监测可起到指导作用，可作为新的治疗靶点进行深度研究。本文讨论慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎性标志物的研究进展，旨在为进一步改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的存活率和生存质量提供依据。

[关键词]慢性阻塞性肺疾病急性加重期;炎性标志物;诊断;治疗;预后

[中图分类号] R563          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（a）-0031-04

[Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease is a common chronic respiratory disease. Its occurrence and progression are related to chronic inflammation of the airway. Respiratory infections cause acute exacerbations and high mortality. At this stage， the diagnosis of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease is mainly based on clinical symptoms， lack of uniform standard laboratory indicators， and the subjective nature of the diagnosis is likely to cause missed diagnosis or misdiagnosis. Some patients die due to poor comprehensive treatment. The new inflammatory markers can play a guiding role in the auxiliary diagnosis， disease and prognosis evaluation， medication guidance and disease monitoring in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， and can be used as a new therapeutic target for in-depth study. This paper discuss the research progress of inflammatory markers in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， in order to provide evidence for further improvement of the survival rate and quality of life in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.

[Key words] Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Inflammatory markers; Diagnosis; Treatment; Prognosis

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种渐进性发展、以持续性气流受限为特征的复杂的慢性呼吸系统疾病。COPD是导致全球范围内人口发病及死亡的最主要原因之一，严重危害着人类健康[1]。预计到2020年，其死亡率将在各类致死性疾病中排名第3，经济负担在各类疾病中排名第5[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是其自然病程中的一种急性临床事件，患者咳嗽、呼吸困难症状比平时加重，或痰量增多，咳黄痰，伴或不伴发热，需要改变用药方案。患者的肺功能快速下降，生活质量差，治疗费用和死亡率增加[3]。COPD的本质是慢性气道炎症伴有不同程度的全身炎症，在AECOPD，患者的炎症严重程度显著增加，这与COPD的各种并发症有关，如恶病质、缺血性心脏病和心律失常等[4-5]。

近些年来，对AECOPD炎性标志物的研究逐渐深入，许多炎性分子与炎性细胞被發现，进一步补充完善了AECOPD的发病机制研究，在AECOPD的疾病诊断、病情监测、用药指导、疗效评价及预后评估中发挥了重要作用，现综述如下。

1炎性分子

1.1趋化因子配体18（chemokine ccmotif ligand 18，CCL-18）

CCL-18是一种趋化因子，主要由单核细胞-巨噬细胞和未成熟树突细胞表达，它参与初级免疫反应，并诱导肺成纤维细胞中的胶原蛋白生成，已被发现在不同的恶性肿瘤和皮肤、关节、肺部的炎性疾病中选择性地表达增多[6]。近年来，国内外研究发现，AECOPD患者的血CCL-18增多，并具有重要临床意义。吴金斌等[7]的研究结果提示，AECOPD组患者的血CCL-18水平明显高于COPD稳定期组，差异有统计学意义（P<0.05），当CCL-18≥1.70 ng/ml时，其诊断AECOPD的敏感性和特异性分别为97.56%、91.11%;对AECOPD亚组分析结果提示，高水平血CCL-18组患者的Borg、肺部感染指数（CPIS）评分明显高于低水平组，差异有统计学意义（P<0.05），且AECOPD组患者的血CCL-18水平与Borg、CPIS评分均呈正相关。Dilektasli等[8]的研究结果发现，COPD组患者的血CCL-18水平明显高于正常人群组，差异有统计学意义（P<0.05），认为与COPD患者频繁的急性加重有关，并且是AECOPD患者住院期间病情恶化的独立危险因素。

1.2巨噬细胞刺激蛋白（macrophages stimulate proteins，MSP）

肝脏合成分泌的MSP前体是一种无活性单链糖蛋白，主要存在于血液循环，在病理状态下，组织和血浆内多种蛋白酶将其水解激活，而生成具有生物活性的MSP。MSP激活肺泡巨噬细胞后，并伴随氧自由基、蛋白水解酶和细胞因子生成，胞质蛋白和细胞膜重新排列，单核细胞向刺激迁移等效应，气道和肺实质的炎症加重[9]。张文波等[10]的研究显示，AECOPD组与COPD稳定期组患者的血清、诱导痰中MSP浓度显著高于正常人群组，以AECOPD组患者的MSP浓度升高更明显，差异有统计学意义（P<0.05），且MSP的浓度与FEV1% pred负相关。张晓瑜等[11]的研究结果亦发现，血清、诱导痰中的MSP浓度能反映AECOPD患者的气流受限程度。

综上所述，MSP可能参与了COPD患者的慢性炎症，并导致气道重塑，从而发生不可逆气流受限，而由MSP介导的这一炎症过程，在AECOPD中表现更严重，其与肺功能快速下降有关。

1.3高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HM GB1）

HMGB1属高迁移率族蛋白（HMGB）家族四大成员中的一员，在所有HMG家族成员中，表达最多且最具生理意义。HMGB1参与包括DNA复制、修复、重组和转录在内的多种DNA活动，并维持基因组稳态。它作为一种细胞生长、增殖和死亡的媒介，在炎症和免疫细胞中发挥着重要作用[12]。Pouwels等[13]与Hoffman[14]的研究结果发现，COPD组患者的血浆或肺组织中的HMGB1水平高于正常人群组，并在COPD急性期HMGB1水平的升高更显著，差异有统计学意义（P<0.05），表明HMGB1参与了COPD发病过程，与COPD急性加重有关。近年来，HMGB1参与COPD慢性炎症的机制被揭示，吸烟是COPD主要的致病因素，可诱发中性粒细胞死亡和坏死，中性粒细胞的坏死导致HMGB1释放，HMGB1通过与受体-晚期糖基化终产物（the receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）相互作用激活炎症过程并加重COPD恶化，而气道重塑可能是其过表达的结果[12]。

1.4呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）

FeNO由氣道炎症细胞产生，其浓度与炎症细胞数目相关，可以反映气道炎症水平。现在的研究结果认为，FeNO浓度反映痰嗜酸粒细胞水平，能区分嗜酸性粒细胞炎症表型和嗜中性粒细胞炎症表型[15]。众所周知，哮喘气道炎症主要是嗜酸性粒细胞性炎症，这使得以FeNO浓度从AECOPD患者中区分那些合并哮喘的患者成为可能。Rio等[16]的研究结果发现，哮喘-慢阻肺重叠综合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）患者与AECOPD患者的FeNO浓度在住院期间维持较高水平，且前者的FeNO浓度明显高于后者，差异有统计学意义（P<0.05）;使用糖皮质激素治疗获益更大，在对这些患者出院后稳定期内随访3～6个月发现，FeNO浓度均稳定在较低水平。同样，国内孙明文[17]研究认为，FeNO浓度能区分AECOPD和ACOS，并指出FeNO>24.5 ppb的AECOPD患者，应考虑存在ACOS。

2炎性细胞

2.1中性粒细胞/淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）

将两种免疫相关细胞，中性粒细胞与淋巴细胞的比值定义为NLR。早在2001年，Zahorec[18]研究重症监护室患者的全身炎症和应激反应时发现，中性粒细胞与病情严重程度成正相关，而淋巴细胞则成负相关，外周血NLR可反映疾病的严重程度，比单一中性粒细胞升高或淋巴细胞减少的敏感性更高。因外周血NLR具有廉价且容易获取的优点，在近些年，其作为新型炎症标志物被广泛研究。许多研究结果表明[19]，外周血NLR可以作为有效预测社区获得性肺炎、心血管疾病、癌症预后的炎症指标，并能预测菌血症，相比常规炎性标志物C反应蛋白水平、白细胞计数和中性粒细胞计数，其准确性更高。Yao等[5]的研究结果表明，外周血NLR可用作AECOPD患者住院死亡率的预后生物标志物。NLR≥6.24时，住院患者的死亡风险显著增加。国内查兆煜等[20]的研究结果发现，AECOPD患者的外周血NLR上升与肺功能下降相关，并提示存在感染，可作为使用抗生素治疗的参考指标。

2.2血小板/淋巴细胞比率（platelet to lymphocyte ratio，PLR）

PLR作为一种新型炎性标志物，已被报道其升高与许多实体器官恶性肿瘤[21-22]、代谢综合征[23]、心血管疾病[24]和肺栓塞[25]患者的不良预后有关。随着AECOPD研究的深入，国内外研究成果显示，外周血PLR亦可评价AECOPD患者的炎症程度与预后。在COPD急性期，炎症系统进一步激活，产生较多促炎因子，机体从而发生氧化应激，致肺血管内皮受损，血小板因此被激活，而感染导致糖皮质激素的增多和这些促炎因子均可诱导淋巴细胞凋亡[26]，据此推测，在COPD急性期，患者外周血PLR升高，并与疾病严重程度相关。Kumar等[27]发现，AECOPD患者PLR升高反映疾病的严重程度，当PLR≥235时，预示患者远期生存期相对短，其预测AECOPD患者90 d死亡率的敏感性为63%，特异性为74%。Karadeniz等[28]的研究显示，外周血PLR水平在正常人群、COPD稳定期患者和AECOPD患者中依次明显升高，差异有统计学意义（P<0.05），且外周血PLR与AECOPD患者的气流受限程度有关。

2.3嗜酸性粒细胞（eosinophils，ESO）

AECOPD通常以中性粒细胞性炎症为主，也存在一定程度的嗜酸性粒细胞性炎症，而嗜酸性粒细胞性炎症程度明显增加代表了AECOPD的一种临床表型即ESO表型，其对糖皮质激素治疗反应良好[29]。贺筱彬等[30]发现，外周血ESO百分比≥2.0的AECOPD患者应用全身糖皮质激素治疗，肺功能改善更明显，平均住院天数明显缩短。一项回顾性研究[31]发现，外周血ESO百分比≥2.0与ESO百分比<2.0的AECOPD患者相比，12例COPD患者再入院风险增加3倍，再入院时间明显缩短，全因死亡率增加1倍。因此，对血、痰ESO明显增加的患者，使用糖皮质激素治疗可缩短患者住院时间、减少急性发作频率、改善预后。

2.4辅助性T细胞（help T cells，Th）

COPD的发病机制相当复杂，许多新的假设，如偏离的微生物群、空气污染物相关的损害和异常的自身免疫过程，已被提出并进行了广泛的研究。越来越多的研究表明自身免疫反应在COPD的发病机制中起重要作用。淋巴细胞，中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞在COPD患者中显着增加[32]。众多淋巴细胞中，Th1/Th2细胞及由它们分泌的细胞因子失衡被认为在COPD发病过程中起到重要作用[33]，Th1/Th2细胞在生理状态下处于平衡状态，而在COPD的不同阶段存在不同的Th1/Th2细胞失衡状態，导致免疫功能紊乱，与COPD发病密切相关。Th1细胞在COPD稳定期占主导地位，被证实与COPD的免疫病理学有关，而在COPD急性加重期，Th2细胞占主导地位[32]，原因可能是细菌感染与过敏反应诱导Th2细胞活化增生[34]。Th1细胞主要分泌介导细胞免疫的白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-β（TNF-β），而Th2细胞主要分泌白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）和白细胞介素-6（IL-6），刺激B淋巴细胞增殖产生免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白E（IgE），并介导体液免疫。Thl/Th2细胞因子水平可反映Thl/Th2优势状态，对COPD的诊断及分期有一定的意义[35]。

3小结

目前，AECOPD主要依靠临床医生的主观判断而诊断，缺乏可量化的炎性标志物去辅助诊断，容易导致漏诊或误诊，引入新型炎性标志物可帮助临床医生提高诊断的准确率，期待未来会有更多大样本的研究去界定可用于诊断AECOPD的炎性标志物。临床上以吸入疗法、消炎药、茶碱和糖皮质激素为基础的AECOPD综合治疗在维持患者肺功能和改善部分患者症状方面效果不佳，提示积极开展关键、特异、有效、新的治疗靶点的研究工作，具有时代紧迫性和临床价值。随着新型炎性标志物与AECOPD之间关系的阐明，将有助于进一步改善AECOPD患者的存活率和生存质量。

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（收稿日期：2019-04-18  本文编辑：孟庆卿）