黄连汤加减治疗消化性溃疡的Meta分析

欧淑玲 李婧怡 吴艳华

[摘要]目的 系统评价黄连汤加减方治疗消化性溃疡的临床效果。方法 计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase数据库有关黄连汤加减方治疗消化性溃疡的所有随机对照试验（RCTs），检索时限为建库至2018年7月。全面收集及追溯纳入研究的文献，根据纳入排除标准筛选文献并提取相关数据，采用RevMan 5.3软件对数据进行Meta分析。结果 共纳入5项RCTs，总计474例患者。Meta分析結果显示，黄连汤加减方或联合西药治疗消化性溃疡的临床效果优于单纯应用西药，差异有统计学意义[OR=3.43，95%CI（1.92，6.11），P<0.0001]。结论 黄连汤加减方能够改善消化性溃疡的临床症状，但系统评价纳入的所有研究方法学和报告质量均较低，样本量较少，因此黄连汤加减方治疗消化性溃疡的临床效果仍需严格、多中心、大样本的随机双盲对照试验加以验证。

[关键词]黄连汤;消化性溃疡;随机对照试验;Meta分析

[中图分类号] R259.731          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（c）-0012-05

[Abstract] Objective To systematically evaluate the safety and efficacy of suplplemented Huanglian Decoction in the treatment of peptic ulcer. Methods All randomized controlled trials （RCTs） of Huanglian Decoction in the treatment of peptic ulcer were searched in CNKI， Wanfang Database， VIP， PubMed， the Cochrane Library， Web of Science and Embase Database. The retrieval time limit was from the establishment of the database to July 2018. According to the inclusion and exclusion criteria， the literature was screened and data was extracted and given methodlogical quality evaluation. The data was given a Meta-analysis by using RevMan 5.3 software. Results Totally 5 RCTs involving 474 patients were included in the study. The Meta-analysis results showed that the clinical effect of Huanglian Decoction combined with western medicine in the treatment of peptic ulcer was better than that of western medicine alone， and the difference was statistically significant （OR=3.43， 95%CI [1.92， 6.11]， P<0.0001）. Conclusion Suplplemented Huanglian Decoction could improve clinical symptoms of peptic ulcer. However， due to the low quality in methodology and reports as well as small sample size of included RCTs in this study， more randomized doubled-blind trials with a large sample size are still recquired to verify the efficiency of suplplemented Huanglian Decoction in the treatment of peptic ulcer.

[Key words] Huanglian Decoction; Peptic ulcer; Randomized controlled trials; Meta-analysis

消化性溃疡是指在各种致病因子作用下，黏膜发生的炎性反应及坏死性病变，是胃酸及胃蛋白酶对消化道黏膜自身消化所致的炎性溃疡，病变可深达黏膜肌层，溃疡可发生于食管、胃、十二指肠、胃-空肠吻合口周围，以及含胃黏膜的Meckel憩室，其中以胃、十二指肠的溃疡最为常见，故一般所谓的消化性溃疡，是指胃和十二指肠溃疡。临床表现为起病缓慢，病程迁延难愈，上腹痛呈周期性发作，与缓解期相互交替，多在冬春和秋冬之交发病，伴嗳气、反酸、上腹部局限性压痛，可伴神经功能综合征，是消化系统的一种常见多发性疾病[1-2]。

本病在祖国医学上与“胃疡”相类似，可归属于中医学“胃脘痛”“反酸”“痞证”等范畴。究其源起，多责之外邪侵犯、饮食不节、情志内伤、素体虚弱、后天失养等。外邪犯胃，阻滞气机，胃气不和，发为本病;《素问·痹论》：“饮食自倍，肠胃乃伤”，饮食不节，饥饱失常，脾胃自伤，运化不力，食滞不化，停滞胃脘，胃失和降;或恣食用辛辣肥甘之品，嗜酒喜烟，湿热内生，中焦气机受阻;或贪食生冷，中阳被伤，气血运行滞涩，皆不通则痛。恼怒忧思，紧张焦虑，肝失疏泄，木郁克土，横逆犯胃，胃失和降，发为胃痛;气郁久化热，肝胃郁热，郁热耗伤脾胃阴津，胃失濡润，致胃脘隐隐灼痛;气郁日久，血脉涩滞，胃络不通，瘀血内停乃发胃脘刺痛。素体脾胃虚弱，禀赋不足，或劳倦内伤，或久病迟迟不愈，殃及脾胃，或误治失治，皆可损伤脾胃。脾胃虚弱，运化无能;中阳不足，内生虚寒，温养失职;胃阴不足则失于濡养，皆不荣而痛。本病多因虚致病，初起在气，久病入血。病变部位主要在胃脘，与肝脾关系密切不可分，病性总属本虚标实，脾胃虚弱是其发病基础[3]。

黄连汤[4]出自张仲景《伤寒论·痞证》：“伤寒胸中有热，胃中有邪气，腹中痛，欲呕吐者，黄连汤主之。”由黄连、干姜、桂枝、半夏、人参、炙甘草、大枣组成，主治上热下寒欲呕吐之证。方中黄连苦寒，以清上热;干姜辛热，以温脾寒;桂枝辛温，通阳散寒，交通上下寒热阴阳;半夏降逆和胃，以止呕吐;人参、炙甘草、大枣益胃健脾和中。现代常应用于慢性胃炎、急性胃肠炎、胃及十二指肠溃疡、胆管感染、复发性口腔溃疡、痢疾、肠炎等属于上热下寒、寒热错杂者。现代研究发现黄连汤中的黄连具抗炎、抗溃疡、保护胃黏膜、抗幽门螺杆菌、双向调节胃肠运动等作用[5-6]。秦彩玲等[7]的研究显示，黄连汤对乙醇、盐酸及阿司匹林诱发的大鼠胃黏膜损伤具有保护作用。尚炽昌等[8-10]的研究显示，加味黄连汤（黄连、黄芩、桂枝、干姜、半夏、党参、柴胡、三棱、大枣、炙甘草）可显著提高胃黏膜前列腺素E2在胃黏膜中的含量，从而降低病理组织学坏死、损伤的程度。

消化性溃疡的治疗一直广受国内外学者及医师关注，中西医治疗方法各有所长。目前已有临床试验证明黄连汤治疗消化性溃疡有一定的临床效果[7]，但是仍缺乏系统的评价。本研究搜集关于黄连汤治疗消化性溃疡的随机对照试验（RCTs）进行Meta分析，旨在为黄连汤及其加减方治疗消化性溃疡的临床效果与安全性提供循证医学依据，现报道如下。

1资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型  运用黄连汤或黄连汤加减方治疗消化性溃疡所有的RCTs或半RCTs。

1.1.2研究对象  被确诊为消化性溃疡的的所有患者，年龄在18～75岁，不限性别、职业、地域、文化、种族，除外妊娠期及产褥期妇女。

1.1.3干预措施  试验组采用黄连汤或其基本方加减的治疗方案或在此基础上联合西药的治疗方案，对照组单纯采用西药治疗方案。

1.1.4结局指标  疗效判定标准（参考《中药新药临床研究指导原则》），①临床治愈：疗程结束后，症状、体征消失或基本消失，或胃镜示溃疡及周围炎症基本消失;②显效：疗程结束后，症状、体征明显改善，或胃镜示溃疡消失，仍有炎症;③有效：疗程结束后，症状、体征改善，或胃镜示溃疡面缩小≥50%;④无效：疗程结束后，症状、体征无改善，或胃镜示溃疡面缩小<50%[11]。

1.2排除标准

①动物实验、文献综述、经验总结类文献;②患有其他严重基础疾病的患者，例如脏器衰竭、恶性传染病;③重复发表的文献;④资料数据欠完整的文献。

1.3检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase数据库。检索时限为各数据库建库至2018年7月，并追溯纳入研究的参考文献。中文检索词为“黄连汤”“消化性溃疡”“胃溃疡”“十二指肠溃疡”“胃脘痛”“胃痛”“腹痛”“胃疡”“反酸”。英文检索词包括“Huanglian Decoction”“Huanglian Tang”“Peptic ulcer”“Stomach ulcer”“Gastric ulcer”“Duodenal ulcer”，以上检索词用布尔逻辑运算符and或or连接起来。

1.4数据提取

根据纳入及排除标准筛选纳入文献，所纳入的文献提取资料涵括：作者姓名、文献发表时间、随机分配方法、盲法运用、干预措施、试验组及对照组病例数和有效率、疗效标准、统计学方法、结论等。

1.5文献质量评价

为考察纳入研究的真实性与科学性，采用Cochrane协作网的风险偏倚评估工具评价纳入研究的方法学质量。

1.6统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行统计学分析，所纳入的文献数据类型为二分类变量，使用比值比（OR）作为疗效指标分析的统计量，并统计出95%可信区间（CI）;试验结果的异质性检验采用χ2检验和I2检验，当异质性结果（P>0.05，I2<50%），采用固定效应模型进行疗效合并分析，当异质性结果（P≤0.05，I2≥50%），则采用随机效应模型进行疗效合并分析。

2结果

2.1检索结果

数据库初检出186篇文献：CNKI（n=26），VIP（n=47），万方（n=113），PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase（n=0），排除各数据库有重复的文献168篇，剩余18篇，经过阅读题目和摘要，排除与本研究不相关的文献5篇，剩余13篇，阅读剩下的13篇文章全文，排除不符合纳入标准的文献8篇（个人经验5篇，非RCTs 2篇，无法提取数据的文献1篇），最终有5篇文献纳入本次研究。

2.2纳入研究的基本特征及文献质量评价

共纳入5项研究[11-15]，总计474例患者，纳入研究的基本特征见表1。采用Cochrane协作网的风险偏倚评估工具对纳入研究进行偏倚风险评价，具体见表2。

2.3两组患者临床疗效比较的Meta分析

共有5项RCTs[11-15]報道了临床疗效，总计474例患者，其中试验组240例，对照组234例。异质性检验结果显示，各研究间不存在异质性（P=0.68，I2=0%），可采用固定效应模型进行数据分析，Meta分析结果显示，试验组患者的临床疗效优于对照组，差异有统计学意义[OR=3.43，95%CI（1.92，6.11），P<0.0001]（图1），提示与常规西医治疗相比较，黄连汤治疗消化性溃疡的临床效果更好。

3讨论

消化性溃疡的发病主要与胃十二指肠黏膜的损害因素及黏膜自身防御-修复系统之间失衡有关。其中，胃酸及胃蛋白酶、幽门螺杆菌（Hp）感染、广泛应用非甾体抗炎药（NSAID）及阿司匹林是消化性溃疡发病的最常见病因，发病基础为胃及十二指肠黏膜屏障受损[16]。周期性、节律性的中上腹痛，反酸是消化性溃疡病的典型症状，还可伴有嗳气、烧心、上腹饱胀、恶心、呕吐、食欲缺乏等症状。消化性溃疡是上消化道出血的常见病因，当溃疡病灶向深部发展穿透浆膜层可并发穿孔，引起急性腹膜炎，若不早期诊断及治疗，有1%～5%的胃溃疡可发展为胃癌[17-18]。药物治疗上，现代医学常以根除Hp、抑制胃酸分泌、保护胃黏膜治疗为主。然而临床上由于抗Hp对胃肠道的刺激较大，许多患者常无法坚持治疗。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是把双刃剑，短期应用有较好的耐受性，相关研究显示[19]，长期服用可影响维生素、矿物质代谢，从而导致缺铁性贫血和维生素B12缺乏，增加骨折风险，PPI还可增加细菌感染的风险，由于长期抑酸治疗可导致患者发生高胃泌素血症，可能会诱发胃肠类癌、萎缩性胃炎、结肠癌、Barrett食管等消化道良恶性肿瘤及癌前疾病。此外，PPI[20-21]与骨骼肌、心肌不良反应有明确的因果关系，与氯吡格雷联用可导致心血管事件的发生。中医药治疗消化性溃疡的不良反应小，复发率低，已成为治疗消化性溃疡的重要手段。

消化性溃疡是全球性的常见多发病，不同国家、不同地区，其患病率不一，有研究报道，消化性溃疡的终生患病率为5%～10%，年发病率为0.1%～3.0%[22]。消化性溃疡可发生于任何年龄，但以青壮年多见，且好发于男性。本病归属于中医学“胃脘痛”“反酸”“痞证”等范畴，究其源起，《素问·举痛论篇》曰：“寒气客于肠胃，厥逆上出，故痛而呕也”，宋·陈言《三因极一病证方论·九痛绪论》载：“夫心痛者……以其痛在中脘，故总而言之曰心痛，其实非心痛也……若十二经络外感六淫，则其闭塞，郁于中焦，气与邪争，发为疼痛，属外所因;若五脏内动，泪以七情，则其气痞结，聚于中，气与血搏，发为疼痛，属内所因;饮食劳逸，触件非类，使脏气不平，痞隔于中，食饮遁痊，变乱肠胃，发为疼痛，属不内外因。”因此，胃疡多责之感受外邪、饮食不节、情志内伤、素体虚弱、后天失养等。后世大多数学者认为脾胃气虚是其发病的内在因素。《黄帝内经》载“正气存内，邪不可干;邪之所凑，其气必虚”。赵健樵[14]认为脾胃之患多因脏腑功能虚衰，每因饮食、情志、劳倦、寒湿等更伤脾胃，或因脾胃气虚运化无能，以致饮食积滞、湿浊困脾、郁而化热，形成本虚标实、寒热错杂、上热下寒者居多。外邪入侵，邪正相争化热，邪热内陷，或误下伤及中阳，阳气受损，产生虚和寒，上热下寒，胃热肠寒，互结中焦，阻滞气机，邪热在上，迫使胃气上逆，故欲呕吐、嗳气、反酸;寒邪在下，脾气受伤，寒凝气滞，故脘腹作痛、心下痞满等。此即《伤寒论》：“伤寒，胸中有热，胃中有邪气，腹中痛”，“胸中有热”即胃热，“胃中有邪气”即脾寒，临床中凡以寒热上下阻隔、升降失常为核心的病症，可以黄连汤为基础方论治。本方可调和寒热，理气止痛。又《注解伤寒论》云：“此伤寒邪气传里，而为下寒上热也。胃中有邪气，使阴阳不交，阴不得升而独治于下，为下寒腹中痛;阳不得降而独治于上，为胸中热，欲呕吐。与黄连汤，升降阴阳之气……上热者，泄之以苦，黄连之苦以降阳;下寒者，散之以辛，桂、姜、半夏之辛以升阴;脾欲缓，急食甘以缓之，人参、甘草、大枣之甘以益胃”[23]。方中黄连苦寒，以清上热;干姜辛热，以温脾寒;半夏降逆和胃，消痞止呕;桂枝辛温，通阳散寒，交通上下寒热阴阳;人参、炙甘草、大枣益胃健脾和中，以复中焦生姜之职。诸药共奏寒热并调，辛开苦降，和胃制酸，理气止痛之功。

本研究共纳入5项RCTs[11-15]，总计474例患者。研究通过定量分析，提示黄连汤加减方或联合西药与单纯应用西药治疗消化性溃疡相比具有一定的优势，可有效改善消化性溃疡患者的临床症状。

Cochrane风险评估结果显示，本系统评价所纳入的研究总体属于中等低质量文献，概括而言，本研究具有以下局限性：①纳入研究的样本量较小，检验效能低下;②纳入研究的方法学质量总体较差，纳入的5项研究均提及随机分配，然而仅有2项研究采用“随机数字表法”，余下3篇均未详细描述随机方法;所有研究均未说明是否实施盲法;所有研究均未说明是否采用分配隐藏;③试验设计不够规范严谨，纳入的5项研究中有1项研究无明确的诊断标准，导致部分研究属于高风险低质量研究;④纳入的5项研究均未提及不良反应，降低了本系统评价的科学性及可靠性;⑤纳入文献的数量较少，不宜作漏斗图分析，不排除存在发表偏倚。

综上所述，黄连汤加减方或联合西药治疗消化性溃疡与单纯应用西药相比，能够更好地改善患者的临床症状。但是所纳入的研究方法学质量评价偏低，样本量较小，试验设计不够规范和严谨，因此未来在进行临床试验研究时，研究者应恪守RCTs的基本原则，落实科学的随机方法、盲法实施及分配隐藏设计，贯彻统一、严谨的纳入排除标准及疗效评价标准，尽可能增大样本量，以提高临床试验研究的科学性与可信度，为循证医学提供可靠的依据。

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（收稿日期：2019-10-23  本文编辑：闫  佩）