帕金森病冻结步态的研究进展

帕金森病是一种以黑质纹状体多巴胺能神经元进行性退变为特征的慢性神经系统疾病。帕金森病病人常伴有运动迟缓、肌强直、静止性震颤、步态障碍等运动症状[1]。冻结步态是一种帕金森病病人常见的步态障碍,多见于病程中晚期,且随着病情的发展,冻结步态将越来越严重,导致包括跌跤、丧失生活独立性和生活质量下降等不良后果[2]。目前尚缺乏明确有效的针对冻结步态的治疗药物或方法。现对帕金森病冻结步态的定义与临床表现、发病机制、评估量表及工具、治疗等方面的内容进行阐述,重点梳理冻结步态的治疗研究进展。

1 冻结步态的定义与临床表现

冻结步态被定义为“尽管有步行的意愿,但是脚步的前向运动短暂性、发作性的缺失或明显减少”[3]。冻结步态常在开始迈步时或在起步或转弯出现时，可以持续几秒到几分钟不等。冻结步态的发作也与某些诱因相关,例如穿过门口或狭窄的空间时,在明显的障碍面前或者即将到达目的地的时候也会出现[4]。

冻结步态常伴有如下临床表现:(1)脚或脚趾不能抬离地面;(2)起步时双腿交替性的3～8 Hz频率的颤抖;(3)冻结步态出现前可以观察到步频增加、步幅减少;(4)发作时感到脚“粘”在地上;(5)可以通过线索暗示缓解;(6)冻结发作的不对称性,即可以只影响单只脚或单一步行方向[5]。

2 冻结步态的发病机制

冻结步态的发病机制目前尚未完全清楚,有大量研究尝试从帕金森病病人的病理生理学、神经心理学、神经影像学等角度分析冻结步态的形成原因。Nutt等[6]总结了有关冻结步态形成机制的5个假说模型,包括:(1)异常步态模式,指步态节律性及步长周期协调性受损；(2)中枢驱动和运动自主性问题,指基底节辅助运动区神经环路破坏或基底节输出核团功能异常；(3)姿势与步态异常耦联,主要指预测性姿势调节受损；(4)感知功能障碍,基于环境变化的感知及调节能力受损,包括视空间功能缺陷等；(5)额叶执行功能障碍。大脑皮层的许多区域都有专门负责与步态相关的功能,包括中央前回控制下肢的随意运动,前运动区和辅助运动区负责复杂协同任务的执行,背外侧前额叶皮层负责步态运动的设计,以及前辅助运动区负责视觉信息与持续步态变化的整合[7]。皮层功能异常可能参与了冻结步态的形成。Vastik等[8]在一项小样本横断面研究中发现，伴有冻结步态的帕金森病病人存在局部皮层萎缩,内侧额叶与扣带回皮质尤其明显。Zhou等[9]的研究发现，伴有冻结步态的帕金森病病人额叶及辅助运动区神经活动减退。Schweder等[10]发现，伴有冻结步态的帕金森病病人比不伴冻结步态的帕金森病病人及健康对照者皮质脑桥束纤维交叉增强,小脑与脚桥核连通性减低,由此推测伴有冻结步态的帕金森病病人可能存在异常的皮质-脑桥-小脑通路。Lagravinese等[11]认为边缘系统可能参与了冻结步态的形成。也有观点认为基底节-丘脑-皮质神经传导环路内存在的异常同步振荡导致了冻结步态的发生[12]。Lewis等[7]提出所有形式的冻结发作都是通过大脑中的一个共同神经通路表现出来的,即基底节输出核团(苍白球内侧部和黑质网状部)的活动增强对脑干和丘脑中控制步态的γ-氨基丁酸(GABA)能神经元产生过度抑制，从而导致步态协调受损，最终引发冻结步态。而Naduthota等[13]发现伴有冻结步态的帕金森病病人黑质致密部中铁的含量越高,冻结步态的严重程度就越高,推测冻结步态可能与黑质部位的铁沉积有关。Kim等[14]发现脑脊液中的β-淀粉样蛋白42(Aβ42)可以作为早期帕金森病病人出现冻结步态的预测指标,由此推测冻结步态可能与脑脊液中的Aβ42有关。尽管有关于冻结步态发病机制的研究不断进行,但其对于发病原因的解释尚未获得一致,提示大脑某些特定区域的病理损伤可能并不能完全解释帕金森病病人出现冻结步态的病理生理学机制。

3 冻结步态的评估量表及工具

冻结步态的识别主要依赖对帕金森病病人步态的详细观察。有关冻结步态的量表评估方式包括MDS-UPDRS量表[15]、FOG量表[16]、“起立-行走”计时测试[17]、步态与跌倒问卷[16]、新FOG量表[18],这些量表是用于临床测试与评估的主观方法,与病人日常生活中的真实情况相比,病人处于量表测试环境下冻结步态的发生频率可能会减低[19]。

近年来,基于可穿戴式传感器的步态分析技术逐渐受到人们重视,通过传感器的客观步态测量评估帕金森病病人步态参数,明确步态变化,诊断步态损伤,在预测及预防冻结步态发作方面具有独特的临床使用价值。Prateek等[20]设计了一种基于穿戴式惯性传感器数据处理的物理模型及基于该模型的统计信号处理算法,开发了一种利用惯性传感器自动检测冻结步态发作及其持续时间的新技术。该技术还可以计算冻结步态的发生概率,其检测冻结步态的准确率为81.03%。Azevedo等[21]通过在病人下肢放置一种无线传输惯性传感器,收集病人步幅、步频等连续参数信息,再通过公式计算出冻结步态指数,当冻结步态指数达到一定的阈值就可以预示冻结步态的发作。

4 治疗

由于帕金森病冻结步态的发病机制复杂,目前尚未有普遍适用的治疗方法。药物治疗、侵入性刺激技术、非侵入性刺激技术、康复辅助治疗均有报道对部分帕金森病病人的冻结步态有效。

4.1 药物治疗 多巴胺能药物是治疗冻结步态的常用药物。根据对多巴胺能药物的反应性不同,冻结步态可分为4种类型:(1)最常见的是“关期型”,即通过多巴胺能药物可以缓解,在“开期”症状改善或消失；(2)“假开期型”,看似出现在最好的“开期”状态,但症状仍可以随着多巴胺能刺激增强而改善；(3)“无反应型”,指不论“开期”、“关期”都存在冻结步态,且不受药物影响；(4)“开期型”,冻结步态只发生在“开期”状态,而在“关期”不存在[22]。多数的冻结步态发生在“关期”或低多巴胺能状态,病人可以通过减少后续药物摄入的时间间隔来缓解冻结步态的发作。Zibetti等[22]对32例存在冻结步态的晚期帕金森病病人长期输注左旋多巴-卡比多巴肠凝胶,通过30个月的随访发现“假开期型”及“关期型”冻结步态病人症状获得改善。最近出现一种吸入左旋多巴制剂CVT-301,即通过吸入左旋多巴粉末可以快速起效。LeWitt等[23]在一项随机对照研究中使用CVT-301与安慰剂进行对比,发现使用CVT-301可以迅速缓解“关期”状态,改善帕金森病病人运动功能,减少每日的“关期”时间,并且不会明显增加并发症风险。对于“开期型”冻结步态,通过减少多巴胺能药物使用,这些病人冻结步态的严重程度将有所改善[24]。有关多巴胺受体激动剂治疗冻结步态的研究较少,有研究发现多巴胺受体激动剂相较左旋多巴更易诱发运动并发症[25]。罗替戈汀透皮贴剂是一种多巴胺受体激动剂,可以24 h持续释放多巴胺能药物。Ikeda等[1]对比了罗替戈汀透皮贴剂、普拉克索、罗匹尼罗3种多巴胺受体激动剂治疗冻结步态的效果,发现只有使用罗替戈汀透皮贴剂的帕金森病病人的FOG量表得分较用药前明显下降,而使用普拉克索及罗匹尼罗的病人FOG量表得分未出现明显变化。对于“无反应型”冻结步态,可以尝试通过其他治疗方式缓解步态障碍。

有关非多巴胺能药物治疗冻结步态的临床研究也见诸报道。Lee等[26]在一项随机对照试验中选择伴有冻结步态的帕金森病病人静脉注射金刚烷胺200 mg,2次/d,连续治疗5 d,治疗结束后1个月复评发现FOG量表及UPDRS量表得分均有改善。L-苏-3,4-二羟基苯丝氨酸(L-DOPS)最初用于直立性低血压的治疗,是去甲肾上腺素的前体,后来被发现有治疗冻结步态的潜力。Fukada等[27]发现接受L-DOPS联合恩他卡朋治疗的帕金森病病人冻结步态出现改善,且这些病人的冻结步态具有对左旋多巴抵抗的特点。哌醋甲酯、多奈哌齐、帕罗西汀或艾司西酞普兰、度洛西汀等药物也被发现对部分冻结步态病人有治疗效果[28-30]。

4.2 侵入性刺激技术 脑深部电刺激(DBS)及脊髓电刺激技术是治疗冻结步态常用的侵入性刺激技术。DBS手术治疗冻结步态的效果主要与触点配置、振幅、脉宽、刺激频率等参数有关。一项2018年发表的荟萃分析显示，以丘脑底核为靶点的DBS手术设置低频刺激(刺激频率小于100 Hz)相较于高频刺激(刺激频率大于100 Hz)对于改善病人冻结步态有更显著效果[31]。最近发现，对于高频或低频均无效的病人,可通过变频刺激模式,选用高频、低频交替刺激,能较好地控制冻结步态等症状[32]。以往有研究表明，选择苍白球内侧部为靶点在改善冻结步态等轴向症状方面不如选择丘脑底核有效[33]。以脚桥核为靶点的手术仍处于实验阶段,还需要对病人的筛选、指标设计和程控等做进一步研究[34]。有研究发现，帕金森病病人的基底节存在病理性高水平的神经元同步振荡和局部场电位活动,脊髓电刺激可以破坏这种病理性的振荡[35]。de Lima-Pardini等[36]在4例伴有冻结步态的帕金森病病人胸椎上植入脊髓电刺激系统,病人的冻结步态出现明显改善。

4.3 非侵入性刺激技术 重复经颅磁刺激(rTMS)及经颅直流电刺激(tDCS)技术是治疗冻结步态常用的非侵入性刺激技术。2016年的一篇荟萃分析汇总了22项有关rTMS治疗帕金森病步态障碍的研究,发现rTMS在短期和长期都改善了帕金森病病人的行走能力,且刺激脉冲释放越多,运动功能改善越明显[37]。tDCS疗效主要受到刺激部位、电流强度、电极大小和形状等参数影响。Valentino等[38]对10例多巴胺能“无反应型”帕金森病病人进行连续5 d的tDCS治疗,在治疗结束后持续1个月的临床评估中,病人冻结步态的发作次数及持续时间均有所好转。

4.4 康复辅助治疗 近年来,康复辅助治疗冻结步态的研究报道越来越多,包括使用感官刺激的视觉暗示与听觉暗示治疗、行为观察治疗、认知训练治疗等康复治疗方法迅速发展。

4.4.1 视觉暗示治疗:视觉暗示治疗是一种较早被用于治疗冻结步态的康复训练方法。既往研究已发现，使用条带贴在人行道上作为视觉横线标记可以帮助病人克服冻结步态[39]。近几年来,由激光产生的视觉暗示辅助治疗冻结步态的疗效逐渐获得肯定。Donovan等[40]将26例帕金森病病人先使用无激光暗示的拐杖1～2个月,评估FOG量表得分,计算跌倒频率,然后使用带有激光的拐杖1个月,发现使用带有激光视觉暗示的拐杖可以显著降低病人FOG量表评分及跌倒的频率。Barthel等[41]在一项横断面研究中,纳入了21例伴有冻结步态的帕金森病病人,发现激光鞋减少了冻结步态的发作次数及持续时间。激光拐杖或激光鞋作为一种简便视觉暗示设备,有潜力作为治疗冻结步态的便捷干预措施。

4.4.2 听觉暗示治疗:听觉暗示也是一种使用感官刺激来缓解冻结步态的辅助治疗方法。Arias等[42]对10例伴有冻结步态的帕金森病病人进行节奏性听觉暗示辅助治疗,结果所有病人的冻结步态发作次数均较治疗前减少,步行速度明显提高。

4.4.3 行为观察治疗:行为观察治疗包括观察和模仿特定的运动动作,是一种以肢体功能康复及灵活性锻炼为主要内容的康复疗法。Di Iorio等[43]对比了5例接受了行为观察治疗的帕金森病病人在步态、平衡、减少跌倒等指标的变化,发现行为观察治疗可以改善冻结步态、减少跌倒、提高病人生活质量。

4.4.4 认知训练治疗:目前认为认知功能与冻结步态的发生有关,神经心理学及神经影像学研究证据表明执行功能障碍与冻结步态有关[6, 44]。Walton等[45]进行的一项随机对照试验显示，认知训练显著降低了帕金森病病人“开期”的冻结步态严重程度,20例接受认知训练治疗的试验组病人的冻结时间百分比减少,步行速度改善。

4.4.5 其他康复辅助治疗:Van Puymbroeck等[46]发现，瑜伽训练可以明显改善帕金森病病人的冻结步态及平衡控制能力,减少跌倒发生。有研究发现骑自行车可以改善帕金森病病人的运动功能,提示其对冻结步态有潜在应用价值[47]。

5 小结

冻结步态是晚期帕金森病病人常见的伴随症状,易导致跌倒,严重影响病人生活质量。目前冻结步态发病机制的研究纷歧舛互,尚缺乏普遍有效的治疗方法。药物治疗、侵入性刺激技术、非侵入性刺激技术、康复辅助治疗等都被用于冻结步态的治疗研究。帕金森病冻结步态的治疗方法还需要进一步研究探索,有待更多临床研究证据的出现。