新型抗抑郁药物阿戈美拉汀的研究进展

2019-02-11天津市安宁医院300300张自萍

首都食品与医药 2019年15期

天津市安宁医院（300300）张自萍

抑郁症属于心理障碍中的一个亚型，具有较高致残率以及复发率。该疾病的预后欠佳，且有文献指出，仅通过单一抗抑郁药物对其进行治疗后，完全缓解率约为30.00%，15.00%左右的患者最终将死于自杀[1]。此外，在完全缓解的群体中，仍有30.00%左右的患者可能在12个月内复发，同时有过一次发作者中，50.00%的患者可再发；有过二次发作者中，再次发作的概率约为70.00%；而有过三次发作者中均存在复发风险。

1 阿戈美拉汀的作用机制

阿戈美拉汀属于5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）2c受体拮抗剂，同时又为褪黑激素受体（Melatonin，MT）1型与2型激动剂。该药物与5-HT2c受体的结合部位多集中于人体大脑的前额叶皮质、海马以及杏仁核，其对5-HT2B受体与5-HT1A受体同样具有亲和力[2]。此外，阿戈美拉汀对MT1以及MT2的亲和力较为相似，均可有效抑制环腺苷酸（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）合成，同时可剂量依赖性对视交叉上核（Suprachiasmatic nucleus，SCN）神经元点燃率产生抑制效果，进而产生类似褪黑激素的效果。

促使昼夜节律时相前移为阿戈美拉汀药物的主要作用，特别在白昼-黑夜转换时较为显著。5-HT的合成存在高度昼夜节律，而SCN的5-HT2C受体可进一步对昼夜节律的非光感以及光感调控给予整合。阿戈美拉汀作为5-HT2c受体拮抗剂，其可有效增加慢波睡眠，利于缓解抑郁症，减少性功能不良反应，同时可改善广泛性焦虑障碍者中存在的焦虑症状，而褪黑素能效应可进一步减少睡眠后觉醒次数，增加睡眠总时间，控制体温，并前移24h心率最低值时相。除此之外，阿戈美拉汀还表现为多巴胺（Dopamine，DA）、去甲肾上腺素（Norepinephrin，NE）的失控效应，而于正常生理条件下，5-HT2c受体的激活可有效抑制DA以及NE的释放。该药物通过阻断该协同作用，可有效促使DA以及NE水平增加，同时可促使蓝斑核NE激活状态加速，但其对纹状体以及伏隔核DA并无明显影响。而前额叶皮质内DA以及NE水平的上升可进一步抑制5-HT2c受体对机体内5-HT的结合再摄取。该药物对褪黑素能以及5-HT能通路产生的双重作用，可在一定程度上发挥激活效应，以进一步启动神经能通路。故阿戈美拉汀的半衰期仅2.3h，每日只需服用1次，便可达到良好的治疗效果。为此，与其他安慰剂或抗抑郁药物相较而言，阿戈美拉汀可有效减少不良反应。除此之外，长期服用该药物，可促使海马腹侧齿状回细胞增生以及神经元再生。

2 阿戈美拉汀的药理学特性

阿戈美拉汀经口服后，具有吸收迅速等特征，且吸收度不低于78.00%，1～2h内，血药浓度即可达至峰值，同时该药物与血浆蛋白的结合率约为95.00%。有文献指出，于正常人体血浆中，该药物与α1酸性糖蛋白的结合率为36.00%，与清蛋白的结合率为35.00%，体内分布适中[3]。该药物于人体肝脏中多经2C9以及P4501A2同工酶代谢，而后经过羟基化（2C9）与脱甲基（1A2）的作用下，产生两种代谢产物，而该代谢产物对5-HT2c受体存在的亲和性与阿戈美拉汀母药相当。而后可形成3，4-二氢二醇对5-HT2c受体无亲和力，但对褪黑激素受体存在较低亲和力。约24h后，该药物约有61.00%～81.00%可经过尿液排泄，当其分解为3，4-二氢二醇后，部分通过粪便排出体外。

3 临床应用情况

阿戈美拉汀具有抗焦虑、抗抑郁、调节生物钟、调整睡眠节律的多种效果，有研究指出将该药物与其他类抗抑郁药物进行对照研究，结果显示，该药物起效较快，促催眠效果明显，且不良反应较少[4]。也有文献指出，服用剂量25mg/d与50mg/d的抗抑郁效果均优于安慰剂[5]。此外，与安慰剂相较而言，阿戈美拉汀利于提高觉醒期生长激素水平，究其原因可能与生长轴肌肉生长以及骨新陈代谢存在密切关联。

3.1 起始治疗该药物剂量可依据患者病情严重程度、药物相关不良反应以及生命质量影响等多个方面所决定，成年抑郁症患者服用剂量可从25mg/d开始，连续服用14～28d后，若效果不理想，可调整为50mg/d。总而言之，该药物的用药策略具有个体化差异性，需要临床依据患者实际情况、耐受情况等实施。

3.2 换药任何药物于足疗程、足剂量的规范性治疗后，若仍无疗效，则需考虑接受联合用药或者换药。目前，临床尚无关于阿戈美拉汀联合其他药物治疗的数据，但从病理学特性方面而言，该药物与其他药物之间产生的相互作用较小，由此认为，无论是将其他抗抑郁药物换为阿戈美拉汀，还是将阿戈美拉汀调整为其他抗抑郁药物，均不会产生明显的负面影响，尤其阿戈美拉汀不会促使5-HT水平增加，同时也不会产生5-HT综合征。有文献指出，CYP4501A2以及2C9抑制剂氟伏沙明可在一定程度上提升阿戈美拉汀的血药浓度，若患者需从服用氟伏沙明调整为阿戈美拉汀时，需逐渐减少氟伏沙明用药剂量，而后于完全停药后3d开始服用阿戈美拉汀，以有效控制或减少撤药反应[6]。

3.3 停药临床上，于停止使用抗抑郁药物后，均可能出现不同程度的撤药反应，为缓解该类症状，大部分用药指南中，均叮嘱患者在治疗结束后缓慢停药。有研究对阿戈美拉汀以及帕罗西汀撤药反应进行研究，将其换为安慰剂后，后者撤药反应高于未撤药者，而前者撤药后并无明显变化[7]。此外，还有文献指出，抑郁患者经阿戈美拉汀治疗1～2个月后，随机决定为其换为安慰剂或继续服用，结果显示，被观察者中均未出现较为明显的撤药反应[8]。由此说明，与其他抗抑郁药物相较而言，阿戈美拉汀撤药反应较低，治疗结束后，无需接受缓慢停药，但若停药后出现病情恶化等现象，需立即到院就诊，咨询医生。

3.4 安全性以及耐受性阿戈美拉汀的常见不良反应包括乏力、恶心、头痛等，但不良反应发生率较低，此外经长期治疗后，患者不良反应发生率更低。对于肝肾功能不全的抑郁症患者，其体内血药浓度将增加70～140倍，但活动性肝病、肝硬化或存在肝损害潜在风险的抑郁症患者因谨慎使用；而肾功能不全者，体内血药浓度可增加25.00%左右[9]。此外，吸烟可对CYP4501A2同工酶产生诱导作用，促使血药浓度降低，突然停止吸烟，可致使血药浓度发生改变，但该药物并不会对CYP450酶活性产生影响，与其他药物合用具有一定安全性。