卡介苗单药对比卡介苗联合表柔比星膀胱灌注预防高级别膀胱癌电切术后复发的疗效分析

邢绍强，董礼明，蒋永超，杜宏

威海市中心医院泌尿外科，山东威海 264400

非肌层浸润性膀胱癌的主要手术方式为经尿道膀胱肿瘤电切术 （Transurethral resection of bladder tumor，TURBT），创伤小，恢复快，但高级别膀胱癌术后存在复发和进展的风险。TURBT术后结合化疗药物或卡介苗（BCG）膀胱内灌注治疗是预防肿瘤复发的重要手段。其中表柔比星和卡介苗是最为常用的药物。不同药物单用或联合应用在效果以及并发症方面存在争议，现回顾性分析该院2013年2月—2016年10月收治的高级别非肌层浸润性膀胱癌患者80例，分为两组，术后分别采用卡介苗单药膀胱灌注和卡介苗联合表柔比星膀胱灌注，分析两种方法的疗效和并发症等资料，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析收治的高级别非肌层浸润性膀胱癌患者80例，所有患者均无免疫抑制疾病，无活动性肺结核。所有患者均接受经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理均为高级别尿路上皮癌（G3），无肌层浸润（Ta或T1）并除外原位癌（CIS）。按照术后膀胱灌注治疗的方案分为两组：组1为对照组，37例，其中女6例，男31例，年龄在52～78岁，平均年龄（61.8±8.4）岁；组 2 为研究组，43 例，其中女 7 例，男 36 例，年龄 42～80 岁，平均年龄（63.0±8.4）岁。两组患者在年龄、性别等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。组1所有患者术后仅采用卡介苗（BCG）膀胱灌注方案，组2所有患者采用卡介苗联合表柔比星（力创）膀胱灌注预防肿瘤复发。该研究所选病例已通过伦理委员会批准，治疗方案已向患者或家属详细告知并签署知情同意书。

1.2 干预方法

两组患者均接受经尿道膀胱肿瘤电切术。组1所有患者术后2～7周给予BCG （国药准字S20123007）45 mg溶于生理盐水50 mL，经F16单腔导尿管注入膀胱内并保留60 min，之后每月一次连续灌注2年；组2所有患者于术后24h内开始给予注射用盐酸表柔比星 （国药准字H20123260）50 mg溶于0.9%生理盐水50 mL，经导尿管注入膀胱内并保留60 min，每周一次连续8周，之后每月一次连续灌注1年，并于术后2～7周给予BCG 45 mg溶于生理盐水50 mL膀胱灌注保留60 min，之后每月一次连续灌注2年。灌注药物后每15 min更换体位，使药物与膀胱壁充分接触。

1.3 复查与随访

术后前2年每3个月行膀胱镜检查及尿液细胞学检查，之后改为每半年一次。于术后3，6，12个月及24个月随访，收集患者肿瘤复发及进展情况、膀胱刺激症状、膀胱结核发生等并发症情况。复发患者均再次接受经尿道膀胱肿瘤电切术，收集术后病理结果，结合影像学检查判断肿瘤进展情况。

1.4 统计方法

试验数据均运用SPSS 20.0统计学软件进行处理，两组间呈正态性分布的计量资料采用均数±标准差 （±s）表示，计量资料均数的比较采用t检验，计数资料行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者均顺利完成手术，组1和组2手术时间分别为（18.4±10.2）min 和（20.1±8.8）min，差异无统计学意义（P＞0.05）。围手术期无膀胱穿孔及泌尿道感染等急性并发症发生。术后3个月组1患者肿瘤复发率为2.7%（1/37），组2为2.3%（1/43），复发患者再次TURBT术后病理证实肿瘤无进展；术后6个月组1累计复发率为8.1%（3/37），组2为4.7%（2/43），再次TURBT术后病理证实肿瘤无进展；术后12月组1累计复发率为24.3%（9/37），组2为11.6%（5/43），再次TURBT术后病理证实组1患者2例出现膀胱癌肌层浸润，组2患者均无肿瘤进展或转移；术后3、6、12个月两组的肿瘤复发率、进展率均差异无统计学意义（P＞0.05）。术后24个月组1累计复发率为35.1%（13/37），组2为 14.0%（6/43），再次 TURBT术后病理提示组 1复发患者有3例出现肿瘤肌层浸润，其中1例患者发生肺转移，组2患者1例发生肌层浸润，两组肿瘤复发率（χ2=4.927 2,P＜0.05）。组1患者5例出现严重膀胱刺激症状，给予对症处理后好转，2例分别于术后1个月和3个月出现非特异性泌尿系感染，给予抗菌药物口服治疗后好转。组2患者13例出现严重膀胱刺激症状，经暂停膀胱灌注及对症治疗后好转，3例出现非特异性泌尿系感染，经抗感染治疗后好转，1例患者出现膀胱结核，停用BCG膀胱灌注并给予抗结核治疗后治愈。两组并发症发生率分别为 18.9%（7/37）和 39.5%（17/43），差异有统计学意义（χ2=4.025 0,P＜0.05）。

3 讨论

单纯切除膀胱肿瘤术后易复发，TURBT后辅助膀胱灌注免疫治疗或化疗，才能够有效降低复发率。BCG膀胱灌注免疫治疗可以通过刺激膀胱局部或全身细胞和体液免疫，对肿瘤细胞起杀伤和抑制效应。表柔比星属于阿霉素系列，是一种人工合成的抗肿瘤药物，会抑制DNA聚合酶，具有很强的抗癌活性，在临床医学研究中，表柔比星是一种安全可靠的药物。研究表明BCG膀胱灌注免疫治疗预防高级别膀胱尿路上皮癌术后复发的治疗效果明显优于化疗药物膀胱灌注治疗。通过将表柔比星联合卡介苗膀胱灌注预防膀胱癌的复发成为目前研究的热点。

通过对比两组膀胱灌注治疗方案的患者数据，术后1年内单纯BCG灌注组累积复发率均高于BCG联合表柔比星组，但差异无统计学意义。术后2年单纯BCG膀胱灌注组的患者发生膀胱肿瘤复发的机会显著高于BCG联合表柔比星膀胱灌注组，累积复发率分别为35.1%（13/37）和 14.0%（6/43）（P＜0.05）， 分析原因可能是因为经尿道膀胱肿瘤电切术后即刻化疗药物灌注治疗能够有效防止尿液中的游离肿瘤细胞在膀胱创面的种植，结合术后延迟BCG灌注免疫治疗，从而明显降低了肿瘤的复发率，推迟了初次复发的时间。文献报道膀胱肿瘤电切术后BCG灌注组5年无复发率明显高于表柔比星或干扰素灌注组（59%和38%），而另一项已完成的临床研究发现，膀胱肿瘤电切术后，经过9.2年随访，BCG灌注组较表柔比星灌注组明显降低复发风险（HR：0.62；P＜0.001）、远处转移风险（HR：0.55；P=0.004 6）、死亡风险（HR：0.76；P=0.023）。而对比单纯BCG灌注和BCG联合表柔比星等化疗药物膀胱灌注的相关研究较少。

在副作用方面，治疗组应用BCG联合表柔比星膀胱灌注，发生严重膀胱刺激症状、血尿及泌尿道感染等并发症的机会明显升高，原因可能是两种药物均有引起膀胱粘膜损伤、炎症反应的副作用，两者同时应用导致副作用叠加，引起相关并发症的发生率明显升高。该次研究中一例膀胱结核可能因为出现血尿后未及时停止灌注治疗，导致发生膀胱结核。因此一旦出现较为严重的并发症，则立即暂停膀胱灌注治疗，积极处理并发症。

表柔比星膀胱灌注副作用较小，是预防膀胱肿瘤后期复发的有效药物。将表柔比星与卡介苗联合膀胱灌注能够有效减少高级别膀胱癌术后复发，只要及时发现并处理相关并发症，也会成为一种安全有效的治疗手段。对于预防膀胱癌术后进展以及并发症的处理等问题，尚需进一步大样本临床研究。