获得性凝血因子Ⅷ抑制物对获得性血友病A 的诊断意义：附1 例病例分析

陆雪冬

获得性血友病A（acquired haemophilia A，AHA），是获得性凝血因子Ⅷ抑制物引起患者血浆中凝血因子Ⅷ活性降低，导致止血、凝血及纤维蛋白溶解等机制缺陷或异常而引起的患者自发性出血或轻微损伤后出血不止，需针对病因治疗并补充足够的凝血因子Ⅷ，目前该病发病机制不明，主要见于自身免疫性疾病、药物变态反应、恶性肿瘤等［1］。本院收治1 例患者，现报告如下。

1 病例资料

患者女性，75 岁，因面色苍白10 余天，右侧大腿及膝关节肿胀，局部可见片状瘀斑，于2018 年10 月28 日经急诊科拟“贫血原因待查”收入院。

1.1 现病史 患者10 余天前出现面色苍白，无发热，无呕血黑便，无恶心呕吐。未行特殊治疗，但患者症状无明显好转。8 d 前右侧大腿不慎撞至椅背，致大腿疼痛肿胀，自行服用“痛经活络药物”止痛治疗，具体不详。2 d 前全身乏力情况加重，无法行走，卧床不起，伴双下肢肿胀。

1.2 体格检查 体温36.9 ℃，心率82 次/分，呼吸频 率20 次/分，血压157/81 mm/Hg（1 mmHg＝0.133 kPa），贫血貌，面色苍白，双下肢轻度水肿，右侧大腿及膝关节肿胀，局部可见片状瘀斑，局部压痛。

1.3 实验室检查

1.3.1 血液检测 10 月28 日入院血常规：白细胞计数（white blood cell count，WBC）10.44×109/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）57 g/L，血小板计数（blood platelet，PLT）318×109/L；凝血功能：活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）64.9 s，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）12.8 s，凝血酶时间（thrombin time，TT）15.2 s，纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）3.89 g/L，D-二聚体0.68 mg/L；肝功能正常。10 月29 日APTT 为76 s；10 月30 日APTT 为83.7 s。

1.3.2 纠正试验 正常混合的血浆APTT 为30.3 s；正常血浆与患者血浆分别37 ℃孵育2 h 后1：1 混合测得APTT 为54.8 s；正常血浆与患者血浆1：1混合37 ℃孵育2 h 后测得APTT 为84.1 s。

1.3.3 凝血因子活性测定 凝血因子Ⅷ浓度为1%，凝血因子Ⅸ浓度为107.9%，凝血因子Ⅷ抑制物为9.6 BU/mL（Bethesda 法参考值为0 BU/mL，广州金域检验）。

1.3.4 抗核抗体（antinuclear antibody，ANA） ANA为核颗粒型（1：320）；ANA 谱：抗SSA 抗体阳性，抗SSB 抗体阳性（广州金域检验）。

2 结果分析

2.1 凝血时间及肝功能检查 实验室检查显示，该患者APTT 明显延长，肝功能正常，可排除严重肝脏疾病；无弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）临床表现，因DIC 时会消耗大量凝血因子，其他检测结果也会异常（如血浆PT、出血时间、PLT 等）。现检测结果显示该患者除APTT 外，其余凝血指标均正常，可排除DIC；患者无血友病和血友病家族遗传史，自幼无明显出血以及外伤或术后出血不止等情况发生，未曾输注血浆或凝血因子，入院时体检未发现有反复出血引起的关节畸形等情况，可排除先天性凝血因子缺乏；患者未使用肝素治疗，可排除使用肝素治疗引起的APTT 明显延长。经综合分析，该患者血液循环中有病理性抗凝物质（如抗F Ⅷ或F Ⅸ抗体、狼疮样抗凝物等）存在的可能性大。

2.2 纠正试验 PT、TT 正常时，APTT 延长，提示凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏及vWD 因子缺乏。为进一步明确APTT 延长原因，本研究进行纠正试验，以观察混合血浆的检测结果能否被正常血浆纠正至APTT正常对照值附近，用于帮助判断引起APTT 延长的原因［2］。结果显示，正常血浆与患者血浆分别37 ℃孵育2 h 后1：1 混合测得的APTT 较正常混合血浆明显延长，说明即时纠正试验无法纠正APTT 至正常对照值附近，提示存在抗凝物的可能性较大；患者血浆与正常血浆混合后37 ℃孵育2 h 后测得的APTT 不能纠正至正常对照值附近，提示标本血浆中有时间/温度依赖性抗凝物存在的可能性，其中以凝血因子Ⅷ抗体存在的可能性最大。

2.3 凝血因子活性测定 患者凝血因子Ⅷ活性仅为1%（正常70%～150%），凝血因子Ⅷ抗体为9.6 BU/mL（Bethesda 法参考值：0 BU/mL）。

2.4 ANA 谱异常 分析患者病史，结合凝血功能检测、凝血因子活性、凝血因子Ⅷ抗体、ANA 谱检查等结果，考虑诊断为自身免疫性疾病所致的AHA。

3 讨论

APTT 试验是一种检查内源性凝血因子的筛查试验，可用于证实先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ是否存在相应抑制物或者缺陷。临床APTT延长常见于以下几种情况：① 疾病引起凝血因子合成减少，如严重肝脏疾病；② 凝血因子消耗性增多，如DIC；③ 先天性凝血因子缺乏，如血友病甲、血友病乙等；④ 使用肝素治疗；⑤ 血液中存在病理性抗凝物质，如抗F Ⅷ或ⅨF 抗体、狼疮样抗凝物等。

AHA 极其罕见，是一种后天获得的出凝血障碍和自身免疫性疾病，曾有多例报道［3-5］。每100 万人中每年有1.48 人发病，病死率却达22%［6］。老年人较多见，临床可表现为鼻衄、肌肉及软组织血肿、颅内血肿、血尿等［7］。出血原因为体内存在抑制F Ⅷ的特异性自身抗体（F Ⅷ抗体），从而引起凝血功能障碍导致出血。其抗体类型主要为IgG1 或IgG4 型，轻链一般为κ 或κ 与λ 的混合。也有少

部分患者为IgM 或IgA 型自身抗体，多见于患有血友病A 并需要反复输注F Ⅷ浓缩剂的患者。

获得性凝血因子抑制物引起的相关疾病一般认为与自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠和药物等有关，也有某些患者发病原因不明，多见于老年患者及孕产期妇女。多数获得性凝血因子Ⅷ缺乏患者有原发病，其中自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠相关性疾病分别约占18%、14%、11%，其他疾病（包括天疱疹等皮肤病，服用氯丙嗪、奎尼丁、异烟肼等药物以及感染性疾病）约占57%［1］。

目前AHA 还没有统一的治疗标准，但基本治疗原则为：① 控制出血：补充凝血因子，即输注F Ⅷ制品、新鲜冰冻血浆、冷沉淀等，特别是急性出血期；旁路激活途径，有研究表明，当F Ⅷ抗体滴度＞5Bethesda 时，替代止血治疗效果欠佳，此时可用旁路激活剂（如凝血酶原复合物、重组F Ⅶ）通过激活外源性或共同凝血途径止血。② 清除F Ⅷ抗体：使用免疫抑制剂、免疫球蛋白、利妥昔单抗等药物，必要时进行血浆置换和免疫吸附等。免疫抑制剂首先选择糖皮质激素，必要时可加用细胞毒药物；免疫球蛋白可降低抗体效价。潘学谊等［8］报道使用环磷酰胺及激素疗效不佳的患者通过使用利妥昔单抗后病情得到有效控制1 例。血浆置换和免疫吸附可快速清除体内抑制物。③ 原发病治疗及对症治疗：患者预后可能与患者自身基础疾病、年龄、抑制物滴度、凝血因子活性等有关［9］。

该患者收入院后使用激素和环磷酰胺进行治疗，同时输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、去白细胞悬浮红细胞等，但APTT 结果未改善，考虑患者体内存在大量F Ⅷ抗体。由于本院无冻干人凝血因子Ⅷ粉针及凝血酶原复合物、重组F Ⅶ等相关药品，尚未开展血浆置换术和免疫吸附，经与患者家属沟通，建议患者转至上一级有条件的医院接受进一步治疗。