心梗后再灌注治疗患者心室重塑影响因素的研究进展

赵鸿泽 谢飞 刘剑雄

目前，急诊经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是急性心肌梗死(心梗)公认有效的治疗方案，其广泛开展进一步降低了急性心梗的死亡率，但随之而来的却是心血管事件发生率的升高。这主要是由于心梗后心脏发生心室重塑及心力衰竭(心衰)，其中涉及各种复杂的病理生理机制。适当的干预可改善这类患者的临床结局，因此，研究者们对心梗后发生心室重塑及心衰的预测及影响因素开展了深入研究。

由于心室重塑与心梗后幸存患者后期心功能恶化为心衰甚至死亡关系密切[1]，因此，早期筛查出心室重塑高危人群至关重要。Choe等[2]提出了许多与心室重塑有关的影响因素，包括冠脉介入时机、心梗面积、冠脉病变类型、冠脉微循环缺血再损伤、梗死部位等。这些因素可能有助于临床医师进一步预测心梗后心脏结构/功能改变，对高危患者进行早期监测，并按照危险分层积极采取相应的干预措施，从而改善左室重构，降低不良心脏事件发生率及死亡率。如何有效地预防心梗后心室重塑，成为学界关注的焦点。本文将对心梗后心室重塑的病理发展、影响因素及相应的预防干预进行综述。

1 心梗后心室重塑的定义及其病理发展

1.1 心梗后心室重塑的定义和诊断

心室重塑是在心脏受损时的一种代偿过程。左室重构患者往往都会合并有一些常见的慢性基础性心脏病，如扩张型心肌病、缺血性心肌病、高血压心脏病等。心梗后心室重塑是其中一种特殊的类型。它伴随着梗死心肌细胞的凋亡、细胞间质的改变，以及存活心肌细胞的增生或肥大、心室腔的进行性扩大，会导致心脏前后负荷的增加、心肌细胞做功的增加，进一步引发心衰、室壁瘤、恶性心律失常，甚至心脏破裂等严重后果。

目前，临床上常应用各种非侵入性的成像技术(如心脏磁共振、超声心动图、放射性核素心室造影)来评价急性心梗后左室重构。心梗后左室重构的特点主要是左室舒张末期容积(LVEDV)和左室收缩末期容积(LVESV)逐渐增大，随访试验中将“心梗后左室重构”定义为影像学检查提示LVEDV升高超过20%[3]。Holmes等[4]、Bulluck等[5]研究显示，应用心脏磁共振(CMR)测量心肌横向应力(circumferential strain，CS)结合晚期钆增强显影，能更准确地量化心梗面积，早期识别心梗后微血管阻塞、心肌内出血以及梗死相关血管供血区的存活心肌(危险区)，从而预测心梗后心室重塑。此外，经胸超声心动图(TTE)仍然是推荐的无创且简便的随访方式，其测得的相关数据，如左室射血分数(LVEF)、左室质量指数(LVMI)、舒张末期室壁厚度(EDWT)、收缩末期室壁厚度(ESWT)均有一定的预后评估价值[6]，但其检测心梗后早期心脏变化的特异性较低，且检查结果受检查者主观判断的影响。近年来研究发现，联合运用斑点追踪技术与二维超声心动图(STE)，能够分析心脏整体、纵向、横向等多方向上的应力改变，从而更早发现心肌功能的改变(如梗死面积、透壁程度等的变化)[7-8]。目前，多项研究已证明整体纵向应变(GLS)对心梗后心室重塑及心衰具有良好的预测价值[9-10]。

1.2 心梗后心室重塑的病理生理机制及病理发展

从冠状动脉发生急性闭塞到出现左室重构的过程中，包含了细胞、非细胞、分子及神经体液的复杂变化，最终引发心衰，导致心梗后心衰患者的住院率及死亡率升高[11]。在急性心梗发生后的数小时至3～4 d，坏死的心肌细胞间出现炎症细胞浸润，心脏纤维骨架被破坏，心脏部分室壁变薄，室腔扩大，同时成纤维细胞聚集并分泌新的胶原；加之交感神经及肾素-血管紧张素(RAAS)系统激活后，心肌细胞外基质金属蛋白酶及其抑制剂的平衡被破坏，细胞外基质胶原沉积后形成瘢痕。在随后的几周内，非梗死心肌负荷增加、缺血缺氧加重，心脏出现代偿性肥厚，继而发生心室收缩、舒张末期容积增大，心脏呈偏心性增大，最终出现血流动力学障碍及心衰。

心梗后心室重塑的病理发展不同于其他类型的心室重塑，早期心肌前后负荷均增加，这是因为梗死后心肌纤维瘢痕形成，同时非梗死心肌出现代偿性肥厚、心室容积呈偏心性增大[12]。由于坏死的心肌不具备收缩功能，心梗区的心肌将出现不对称收缩，这会导致正常区域的心肌在收缩时缺少相对均衡的反向力作用，而梗死区域心室壁因无法收缩抵抗而被拉长，室壁张力不均匀增加。这也能解释梗死区心肌收缩期较长，其需要维持更大的收缩速度和收缩合力，因此心脏出现不同步室壁运动，梗死区心室壁逐渐变薄，甚至出现室壁瘤[13]。心梗后仍有部分濒死心肌可能在数周至数月后恢复收缩功能，这是心肌顿抑现象。心肌功能障碍的成因主要是再灌注治疗后发生了缺血再灌注损伤，受损的心肌并不会影响心脏的结构与功能，而透壁心梗后的坏死心肌往往会造成永久性的心脏结构/功能异常[12]；因此，在早期再灌注治疗中避免心肌彻底坏死就显得尤为重要。有证据表明，心梗后未及时接受再灌注或灌注不成功的患者更容易发生左室重构，而及时接受再灌注的患者中心衰的发生率逐年下降，但其随访期间的心血管死亡风险可能与再灌注治疗后就出现的左室舒张功能障碍有关[14]；由于治疗手段本身的局限性，这部分患者可能发展为射血分数保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，并发生心血管不良事件[15]。Antonelli等[16]研究表明，这种左室舒张功能不全的发生率仍处在20%～30%的较高水平。目前，对于心梗后HFpEF患者的预后评估，仍缺乏相应的循证医学依据。

2 心梗后心室重塑的影响因素

经超声影像学检查，心梗后心室重塑的患者通常都表现为LVESV增大而LVEF减小。目前，有研究者提出心梗面积、冠脉介入再灌注时间、冠脉微循环缺血再灌注损伤等可能是心梗后心室重塑的危险因素[2,17]，但对此尚无定论，下面介绍其中几个危险因素。

2.1 心梗面积

心梗常伴有血浆中心肌酶谱的升高，Lund等[18]研究发现，其升得越高，心梗面积就越大，心功能越趋于恶化。Kwong等[19]报道，心梗面积每增加10%，心脏死亡率就会升高10%。心梗后出现心肌细胞凋亡、细胞外基质改变；而心室重塑则易诱发心衰，心衰的发生就意味着至少有25%的心肌细胞已受损[20]。从心脏彩超上，可以发现左室收缩末期容积指数(LVESVi)增大，LVEF及LVMI下降[6]。研究发现，心梗面积与心室重塑显著相关，原因可能是急性心肌缺血事件发生后，心肌细胞除了发生缺血或坏死，还出现了再灌注损伤[6，21]。

2.2 冠脉介入时间窗

近年来，随着导管介入技术的应用及胸痛中心建设的不断推进，有能力开展急诊PCI的医院不断增多，各大医疗网络相继建立，急诊介入治疗广泛开展，入门至球囊扩张(door to ballon,D2B)时间的要求逐步明确(<90 min)，更多有效的早期联合药物应用于临床，越来越多的急性心梗患者得到及时救治。同时，医务工作者早期识别心梗报警症状的能力得到增强[20]，使罪犯血管尽早得到开通，避免更多心肌细胞的死亡。“时间就是心肌，时间就是生命”的理念贯穿整个医疗急救体系。近几年，临床指南也开始强调要重视救治时间窗，特别是推荐急性ST段抬高型心梗(STEMI)患者于发病12 h内且确诊后2 h内行PPCI[11]。

目前，国外指南提出的救治时间窗包括发病至首次医疗接触(symptom onset to first medical contact，SO-to-FMC)时间、首次医疗接触至球囊扩张(first medical contact to balloon，FMC-to-B)时间和D2B时间。以上是从发病到阻塞动脉开通的心肌缺血总时间的一部分，而发病至球囊扩张(symptom to balloon,STB)时间则为心肌缺血总时间。D2B时间最早由美国心脏协会(AHA)提出，旨在强调进一步缩短施行PPCI的院内急救时间的重要性，这属于医务工作者可控的心肌缺血总时间的一部分。现有的大量国外注册研究及指南均指出，D2B时间与患者住院病死率、远期心衰事件发生率均呈强相关性；当D2B时间<90 min时，心梗面积更小，心室重塑的发生率更低[22]。Choe等[2]研究发现，D2B时间、患者及早到达有PCI能力的医院的时间(即SO-to-FMC时间)均为心梗后心室重塑的预测因素。FMC-to-B时间是在D2B时间的基础上提出的，其进一步把急救从院内提前至院前。 2017年，欧洲心脏病学会(ESC)发布的《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》强调了将FMC-to-B控制在90 min内在整个救治体系中的重要性，即首次医疗接触时间从患者初次就诊心电图确诊为ST段抬高型心梗(STEMI)算起[11]。Loh等[23]研究显示，FMC-to-B时间>90 min与30 d心衰再住院率呈正相关性。近年来，也有研究者提出将SO-to-FMC时间、STB时间纳入救治体系[24]，D2B时间是医务人员能够掌控并尽力缩短的救治时间，而SO-to-FMC时间却要受人群的地域分布、文化程度、就诊意识等院外因素的影响[25]，在发展中国家尤为突出；因此，在缩短D2B时间的同时，我们更应重视SO-to-FMC时间和STB时间。这就要求医务工作者向急性心梗患者积极开展相关健康教育，让患者及时就医，以更好地把握救治的黄金时间点。

2.3 冠脉微循环缺血再灌注损伤

冠脉微循环缺血再灌注损伤在心梗后心室重塑中也扮演着重要角色，其中涉及各种氧化应激、钙超载、内皮素作用、NO释放功能障碍，以及高能磷酸化合物缺乏等病理生理机制，最终导致心肌及其间质纤维化加重，心脏结构/功能改变。微血管缺血再灌注后出现的不可逆损伤，主要表现为微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)和心内膜出血(intramyocardial hemorrhag，IMH)两种病理改变[20]。MVO在心脏磁共振钆增强显影的早晚时相上表现为低信号区，提示心肌组织缺血，且往往在心梗发生后4～6 h出现；行PPCI后复查冠脉造影提示血流无灌注[26]。IMH与大面积心梗和MVO有关。心内膜出血后，由于含铁血黄素沉积诱发出血区域的心肌组织发生慢性炎症反应，心肌细胞愈合出现障碍，同时产生游离铁催化氧自由基，加重了氧化应激反应。此外，心肌内出血可能加重梗死节段的收缩功能障碍，促进梗死范围的扩大和心室扩张[27]。有注册研究显示，MVO和IMH均是影响心梗后心室重塑的独立危险因素，且MVO组和IMH组患者的心衰住院率、心脏死亡等心血管不良事件的发生率均高于对照组[5,28]。因此，冠脉微循环障碍仍是心梗后临床应进一步关注的焦点。

2.4 心梗后心室重塑的生物标志物

心梗后心室重塑这一病理过程也同样涉及分子生物学水平的改变。近年来研究发现，人体血浆中的一些细胞因子、细胞外基质中某些酶的活性改变，可能与心室重塑有关[29]。基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9)与金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)是维持细胞外基质的一组酶，MMP的过度激活或TIMPs的失活都可能导致心肌细胞外基质中的胶原沉积，造成心肌纤维化，促进心室重塑。Garcia等[30]研究显示，在STEMI患者中血管内皮生长因子-A(VEGF-A)水平与LVEF呈显著负相关，且VEGF-A水平与肌钙蛋白峰值均是MVO的独立预测指标。此外，Dutka等[31]研究发现，多种类型的内源性单链非编码小分子RNA(miRNA)可能通过不同通路参与了心肌纤维化及心室重塑。Bayoumi等[32]发现，在细胞体外培养的条件下，未表达miR-532的心肌内皮细胞向成纤维细胞表型的转化(称为“内皮-间充质转换”)增多，从而加速了心室重塑的进展。另一项研究显示，急性心梗患者的血浆miR-145浓度明显低于非冠心病患者，这种特殊miRNA的浓度降低与B型钠尿肽、肌钙蛋白T浓度的显著升高以及LVEF的降低有关[33]。然而，这些生物标志物对心梗后心室重塑的预测作用还有待进一步研究。

综上所述，各种复杂的病理生理机制参与了心梗后的心室重塑。心梗后心室重塑的预测因素[34-36]可能包括① 心梗部位：室间隔后基底段梗死常累及乳头肌，导致二尖瓣反流和心室前负荷增加，从而促进心室重构；② 合并心脏疾病：主动脉瓣狭窄或高血压可能增加心脏后负荷，促进心肌壁的肥厚重塑；③ 性别与年龄：女性发生心梗后心室重塑的比例高于男性，且50岁以上男性与65岁以上女性的心梗后心室重塑发生率也较高。

3 心梗后心室重塑的预防

临床证据表明，梗死后重构可以避免，或在某些情况下得到逆转[2]，这一过程被称为反向重塑。目前，药物联合治疗(ACEI/ARB+醛固酮拮抗剂)是预防心梗后心室重塑的首选策略，而心脏再同步化治疗则是备选策略，但需要掌握适应证。最近的一项体外研究表明，一类新型的心脏纤维微支架PGS-PCL(由可降解聚酯材料合成，具有良好的生物降解性和生物相容性)植入心梗患者后可以为心脏提供机械支持；同时，结合再生医学技术植入脱落干细胞，可促进心肌细胞的修复再生，明显改善和维持心脏功能，从而预防心室扩张和室壁变薄[37]。此外，miRNA有望成为抗心室重塑的治疗新靶点，但尚有诸多问题有待进一步探索。

4 展望

心梗后心室重塑是一种可使心脏功能恶化的不可逆的病理改变，也是导致心梗后患者出现症状性心衰的主要原因。尽管目前的治疗已取得一定的进展，但与心梗后心室重塑相关的死亡率仍居高不下。这一过程可能涉及各种复杂的细胞分子学以及非生物学因素，因此，通过早期识别和临床干预来预防心脏结构/功能恶化，成为诊疗的关键。医务工作者必须加强随访意识，在预防疾病发展的同时，开展基础与临床研究，深入探索心梗后心室重塑所涉及的各种复杂的发病机制，积极采取相应的预防和治疗措施。我们期望在不久的将来，有更多的治疗靶点可供临床医师选择，尽快实现个体化治疗，从而避免乃至逆转心室重塑的发生。