老年葡萄球菌血流感染诊治进展

血流感染(bloodstream infection,BSI)是导致全球老年病人死亡率上升的重要原因[1]。虽然医学取得了很大的进步,BSI仍然是日益增长的公共卫生问题。它在美国致死原因中排名第11,在2008年导致约3.6万人死亡。近年来,BSI引起的病死率持续升高,北美及欧洲的一项包含两百万个病例的研究表明,BSI引起的总体短期病死率为13.0%～20.6%,严重威胁人们的生命。随着年龄增长,BSI发生率不断升高[2]。由于人口预期寿命的延长,在接下来的十年中,BSI负担可能会进一步增加[3]。日本一项回顾性队列研究表明,在老年BSI的病人中,不恰当的经验性治疗占1/3,严重的BSI可增加老年人30 d死亡率,因此合理的经验性用药在BSI病人,尤其是老年BSI病人中尤为重要[4]。金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus,SA)BSI病人的死亡率为44.6%,其远期预后较差[5]。凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase negative staphylococcus,CoNS)是人类皮肤、前鼻孔和耳道的正常菌群。长期以来被认为是非致病的、较少引起严重感染的细菌。然而,随着血管内设备的使用,其逐渐成为医院获得性感染的主要致病菌[6-8]。本文将对葡萄球菌BSI的流行病学特征、危险因素及治疗三方面进行综述。

1 流行病学特征

一项多个国家的长达8年的研究表明,SA-BSI的总体发生率为26.1/10万,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)BSI的发病率逐年上升。BSI发病率在>60岁老年人中最高[9]。MRSA-BSI发病率亦随年龄增长而增加,尤其在≥65岁老年人中。在美国和英国,≥65岁老年人的发病率分别占MRSA-BSI总体发病率的44%和69%,分别为<65岁发病率的5.7倍和11.3倍[10]。英国一项大型研究表明,BSI发生率为189/10万,其中≥65岁老年人占53.8%,≥75岁老年人占35.7%。2008年,CoNS和SA感染发生率分别占总体BSI的16.9%和11.6%,共占总体BSI的近1/3[11]。

2 危险因素

2.1 年龄 衰老与物理及生理变化有关,可减弱对感染的屏障作用,皮肤变薄、咳嗽反射减弱、膀胱容量和排空受损,这些均可增加细菌定植风险[12]。在老年人中,营养不良及共存疾病包括糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心功能衰竭、肾功能不全,均可能增加BSI易感风险、妨碍有效的细菌清除,导致严重感染[13]。同时,长期卧床也是医院获得性BSI的主要危险因素[14]。

先天性和获得性免疫老化在BSI的发生中发挥重要作用,可影响免疫记忆及抗生素效果,重要的是,影响侵入性细菌感染时吞噬细胞的杀伤活性。老年病人机体免疫力下降,中性粒细胞吞噬细菌能力下降,导致病原菌侵入的概率增加[14-15]。

2.2 皮质类固醇 皮质类固醇的使用与迟发型SA-BSI患病风险升高有关[16]。糖皮质激素可掩盖感染相关的局部和全身体征和症状,使BSI早期不宜被发现,同时可引起宿主防御机制受损[17]。

2.3 侵袭性操作 静脉导管是医院获得性BSI的主要危险因素[14]。由于老年病人住院时间长,基础状态差,住院期间可能需要接受静脉置管、机械通气、导尿等侵袭性操作[18]。张黎等[19]的研究表明,年龄≥65岁、留置中心静脉导管及有创机械通气是葡萄球菌感染病人住院期间死亡的独立危险因素。同时,老年人出现呼吸道感染,会增加静脉输液及置管比例[15],增加BSI的可能。

2.4 宿主环境 一项回顾性研究表明,在>65岁老年人中,疗养院住院是特殊抗生素耐药菌株BSI的独立危险因素[20]。养老院或医院住院的老年人更易患耐药病原体BSI,尤其是MRSA-BSI和甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin resistant coagulase negative staphylococcus, MRCoNS)BSI。每个独立的环境都可能增加感染某些病原体的风险,同时这些环境因素也可能对某些特定病原体产生累积效应[21]。

2.5 其他危险因素 实体肿瘤、既往抗生素应用史、糖尿病及艾滋病(human immunodeficiency virus,HIV)感染均为老年人葡萄球菌BSI的危险因素[22]。男性、肥胖、入院时低麦凯(McCabe)评分、入院时胃造口术、近期手术及小便失禁均为>65岁老年人医院获得性BSI的独立危险因素[23]。

3 治疗

抗生素耐药现象在全世界的发生率逐渐升高。研究表明,老年人是医院多药耐药病原体感染的主要人群,>65岁老年人入院时更易出现MRSA感染[24]。既往使用万古霉素的病人更易出现万古霉素中介金黄色葡萄球菌(vancomycin intermediate staphylococcus aureus,VISA)或万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(vancomycin resistant staphylococcus aureus,VRSA)感染,VRSA感染易出现在老年人中。然而,对万古霉素敏感性降低的MRSA感染的治疗选择是有限的[25]。因此,合理使用抗生素,避免耐药菌株的出现尤为重要。

β-内酰胺类抗生素是治疗甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(methicillin sensitive staphylococcus aureus, MSSA)BSI的主要选择,而MRSA分离株对几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药,糖肽类药物万古霉素被推荐作为治疗侵袭性MRSA感染最主要的药物,但是万古霉素不是治疗MSSA-BSI最有效的药物,不推荐万古霉素用于MSSA-BSI。

美国的一项研究表明,62%的老年病人使用万古霉素后第3天出现早期应答,与较低的治疗失败率、感染相关死亡率有关,但与持续的BSI无关。在缺乏早期应答的病人中,与改变抗菌治疗方案相比,持续使用万古霉素可引起死亡风险升高。多因素分析显示,缺乏第3天早期应答为治疗失败的较强的预测因子[26]。

随着年龄增长,肾脏清除能力下降,药物半衰期延长,药时曲线下面积(AUC)增大[27]。在使用肾毒性药物的严重感染病人中,这些改变可能被放大。Guay等[28]的研究表明,≥60岁革兰阳性菌感染的老年人万古霉素分布容积增大,半衰期延长,肾脏清除能力下降。因此,与<60岁成年人相比,肾功能正常(血肌酐≤1.5 mg/dL)的老年人每天需使用更小剂量的万古霉素以维持目标峰谷浓度[29]。

万古霉素可引起肾毒性、耳毒性及红人综合征。研究表明,万古霉素谷浓度(Cmin)15～20 mg/L增加了其肾毒性风险。同时,Cmin≥15mg/L是肾毒性事件增多的独立危险因素,但万古霉素在老年人中的影响还有待研究[30]。

老年人为避免急性肾损伤的出现,需避免肾毒性药物的使用、多重用药和药物相互作用的发生,同时根据肾功能调整用药剂量。用药前需考虑合并症、肾功能、感染的严重程度、年龄、体质量和营养状况。

因为老年人的肌肉质量降低,肌酐清除率下降,血清肌酐浓度保持相对稳定,因此肾功能常被过高估计。而万古霉素和氨基糖苷类抗生素主要经肾脏清除,过高估计肾功能可能引起药物谷浓度升高,导致肾毒性产生。血清胱抑素C是一个可选择的内源性评价肾功能的指标,是评价肾小球滤过率理想的标志物,可用来评价万古霉素恰当的给药剂量[30]。

在间断使用万古霉素的老年人中,万古霉素Cmin≥15 mg/L与AUC24≥400(mg·h)/L有关,研究表明Cmin≥10.8 mg/L时,AUC24即可达到400(mg·h)/L,在降低肾毒性方面,该浓度更加安全[31]。

在治疗复杂及非复杂的的SA-BSI中,达托霉素较万古霉素联合小剂量庆大霉素的治疗成功率高,但在≥75岁老年人中,两者成功率均较低[32]。

在≥65岁老年人中,使用利福平联合糖肽类抗生素治疗MRSA-BSI,可迅速引起利福平耐药现象的出现,导致死亡率升高[33]。同时,在老年人中,利福平的使用可引起肝毒性,引起肝功能异常。因此老年人使用利福平时需密切监测利福平敏感性及肝功能[34]。

考虑到奥利万星剂量标准化的最大浓度在老年人中未升高,中央室容积与年龄之间无相关性,体质量>110 kg病人需调整奥利万星给药剂量,而在老年人中无需调整[35]。

≥65岁老年人患有持续性MRSA-BSI时,使用替考拉宁与万古霉素同样有效。根据基础疾病分层后,其临床结果相似。交替使用2种药物的效果不如单一用药,但两者间生存率无差异,且替考拉宁肾毒性较小[36]。

目前,葡萄球菌BSI的治疗逐渐成为人们关注的重点,而老年人因其年龄特点及基础疾病情况,更需要谨慎用药、及时评估药效。随着葡萄球菌BSI发生率的不断升高,合理选用抗生素、及时检测相关指标成为治疗成功的关键。目前在老年人中有关葡萄球菌BSI治疗的研究较少,尤其新型抗生素问世后还需在老年人中进一步研究,明确其疗效,为临床合理用药提供参考,有助于改善预后,减少BSI的病死率。