硫辛酸治疗皮肤疾病的研究进展

硫辛酸(lipoic acid,LA)亦称α-硫辛酸(α-lipoic acid,ALA),化学名为1,2-二硫戊环-3-戊酸,是一种二硫化合物,存在于所有生物的原核细胞和真核细胞中。由于其独特的抗氧化特性,LA现已被人们广泛地用作药物和营养补充剂,近年来还被应用于化妆品中。现就近年来LA在皮肤科应用的研究进展综述如下。

1 LA的主要作用

1.1 抗氧化 ALA在体内可以转变为二氢硫辛酸(DHLA,还原型),ALA和DHLA都具有很强的抗氧化性,它们在体内协同作用,是已知抗氧化效果最强的天然抗氧化剂。研究表明,ALA和DHLA可直接清除活性氧(ROS)及活性氮、螯合金属离子[1]，再生其他内源性抗氧化剂,如:谷胱甘肽、VitC、VitE[2],通过修复氧化损伤等发挥抗氧化作用。

1.2 抗炎 LA及其代谢产物通过抑制中性粒细胞浸润和降低血管通透性产生抗炎作用[3]。Kwiecie等[4]通过建立腹膜炎小鼠模型和后爪水肿小鼠模型,证明了LA及其代谢产物2,4-双甲硫基丁酸(BMTBA)和四氢二氢硫辛酸(tetranor-DHLA)具有抗炎作用,30 min时接受BMTBA(10、30、50 mg/kg)处理的腹膜炎小鼠早期血管通透性显著降低,4 h时接受BMTBA (50 mg/kg)和tetranor-DHLA (50 mg/kg)处理的腹膜炎小鼠早期中性粒细胞浸润受到抑制,接受BMTBA (50、100 mg/kg)和tetranor-DHLA (30、50 mg/kg)处理的后爪水肿小鼠水肿症状明显减轻。

1.3 抑制黑色素生成 LA能够通过抑制小眼畸形相关转录因子(MITF)的表达,抑制黑素原酶(酪氨酸酶,TYRP-1, TYRP-2)的表达,从而抑制黑色素生成[5]。

1.4 促进胶原蛋白合成 LA能够有效地增加人皮肤成纤维细胞(NHDFs)Ⅰ型胶原蛋白的表达和沉积,且能促进胶原加工酶、脯氨酰-4-羟化酶的表达,由此提示可能存在LA介导的胶原合成作用中的翻译后机制[6]。

2 LA治疗皮肤疾病的应用

2.1 皮肤老化 外用含有5% LA的乳膏治疗面部皮肤光老化,病人皮肤的紧致度和光泽度在12周后明显改善[7]。口服含有LA(100 mg)和其他抗氧化剂的药物能够治疗皮肤老化。一项纳入了40例皮肤出现老化症状的女性病人的随机、双盲、安慰剂的对照研究发现,口服药物(每天2片)6个月后,治疗组病人面部皱纹较安慰剂组明显减少,皮肤粗糙程度明显降低,皮肤状态显著改善[8]。5% LA凝胶作为抗衰老剂治疗面部老化是安全有效的。20例女性参与了一项左右对比的临床研究,病人遵医嘱于右半边脸涂抹含有5% LA的凝胶,左半边脸涂抹安慰剂凝胶,每天2次,疗程为6个月。3个月和6个月时病人右侧面部皮肤老化的情况较左侧有明显改善。与左侧相比,右侧表皮的平均厚度显着增加[9]。使用含有LA的30% P407凝胶治疗病人面部老化,大部分病人面部皱纹减少,眶周和上唇部的细纹几乎完全消除,皮肤光泽度明显提升,且无刺激、脱皮等明显不良反应[10]。另外,一种含有LA、镁抗坏血酸磷酸酯(MAP)和呋喃甲基腺嘌呤的脂质分散体化妆品制剂对人皮肤屏障具有光保护作用,且对人皮肤有明显的水合作用,该制剂具有潜在的抗衰老作用[11]。

2.2 脱发 ALA的衍生物二氢硫辛酸钠能够减轻化疗引起的脱发症状[12]。研究人员建立了化疗后脱发的大鼠模型(阿糖胞苷20 mg / kg腹腔注射6 d)，他们发现涂抹0.5%或1%的双氢硫辛酸钠乳膏的大鼠脱发量显著减少。组织学分析显示，阿糖胞苷促进了毛囊周围的炎性细胞浸润，而双氢硫辛酸钠可减弱这种炎症反应。Chen等[13]分别将毛囊真皮乳头细胞和LNCaP前列腺细胞暴露于一种含有LA、β-谷甾醇和肉碱的复合物中，此复合物能够同时靶向5-α还原酶和炎性介质，为治疗雄激素性脱发和良性前列腺增生症提供了新的治疗方向。

2.3 色素沉着 一种含有LA、亚油酸乙酯、十八碳烯二酸、乳酸和甲氧基肉桂酸乙基己酯的制剂具有显著的美白效果,经过2个月的治疗,治疗组病人皮肤出现明显的美白效果,表皮内(-29%,P<0.001)和角质层内(-10%,P<0.01)黑色素含量显著降低[14]。且曲酸和LA能够协同抑制酪氨酸酶的活性,两者联合应用是治疗色素沉着过度的好方法[15]。

2.4 白癜风 窄谱紫外线(NB-UVB)联合口服抗氧化剂治疗白癜风是安全可靠的[16]。研究表明，病人在接受NB-UVB治疗之前和期间口服含有LA的抗氧化制剂能够显著提高NB-UVB治疗白癜风的成功率,减少白癜风相关的氧化应激。治疗组在开始接受NB-UVB治疗前的2个月至治疗期间的6个月内口服含有LA、维生素C和E以及多不饱和脂肪酸的抗氧化制剂。在服用抗氧化制剂2个月后,治疗组病人过氧化氢酶活性和ROS产生量分别为基础值的121%和57%。经过6个月的治疗,治疗组中47%的病人皮损处复色面积超过了75%,而对照组中只有18%(P<0.05)。口服LA,静脉注射倍他米松和照射NB-UVB的三联疗法治疗非节段型白癜风是安全有效的,且LA能够加快复色过程[17]。NB-UVB照射合并口服抗氧化剂治疗能够维持白癜风病人在接受MB-UVB治疗时氧化-抗氧化的平衡[18]。研究人员发现，NB-UVB联合口服含有LA、维生素C、维生素B1、L-半胱氨酸和多不饱和脂肪酸的抗氧化剂治疗白癜风,受试病人血中Asc水平升高,丙二醛(MDA)生成量下降,且皮损处出现初始复色。

2.5 皮炎 LA能够抑制二硝基氟苯(DNF-B)诱导的小鼠特应性皮炎样表现的进展[19],研究发现，LA可通过激活CD4(+)细胞，显著抑制干扰素(IFN)-γ和白细胞介素(IL)-4 的生成,减少了DNF-B诱导的小鼠特应性皮炎表现,且抑制了小鼠皮损处表皮厚度的增加。他们还发现，局部使用LA可显著降低血清总IgE水平。Venkatraman等[20]构建了过敏性接触性皮炎的小鼠模型,并通过口服和局部涂抹以LA为基础的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ激动剂，成功地治愈了小鼠过敏性接触性皮炎。另外,口服DHLA能够改善特性皮炎病人的病情[21]。

2.6 糖尿病皮肤病变 口服LA 5周可改善糖尿病病人足部刺痛、灼痛及感觉异常,且研究显示每日口服600 mg疗效最佳[22]。Ziegler等[23]对包括ALADIN 1期、3期和糖尿病神经病变症状试验在内的4项临床试验进行了一项Meta分析,结果显示静脉注射600 mg/d剂量的LA,持续 3周能显著改善糖尿病多发神经症状病人的症状。LA能够保护内皮细胞免受氧化损伤,且对内皮细胞的增殖、成纤维细胞的功能均没有明显影响。因此,预防性使用LA可有效降低糖尿病病人皮肤因轻微创伤而引起的不愈合性皮肤溃疡的发生率[24]。也有学者发现,LA能够抑制内皮细胞的凋亡,并在糖尿病晚期血管并发症发生之前改善内皮功能障碍[25]。另外,LA可治疗高果糖饮食诱导的大鼠皮肤胶原异常,因此LA能够延缓糖尿病皮肤并发症的发生。

2.7 促进创面愈合 LA及其对映异构体R-(+)-硫辛酸(RLA)能够提高高压氧疗法治疗慢性创面的疗效[26]。近来一项关于LA及RLA作为下肢慢性创面补充治疗的研究发现,接受RLA治疗的病人溃疡面愈合情况最理想,且在第7天和第14天时受试病人血中IL-6水平降低。接受LA和RLA治疗的病人血中表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEFG)水平均随时间增加,且在第14天，肿瘤坏死因子-α的水平降低。局部外用LA能够促进大鼠皮肤创面的愈合[27],研究人员将LA局部应用于大鼠皮肤创面上,7 d后,治疗组创面的愈合率为(60.7±8.4)%，明显高于对照组的(43.0±17.4)%。局部外用含有金纳米颗粒(AuNP)、儿茶素(EGCG)和ALA的混合物(AuEA)能够通过抗炎和抗氧化作用加速小鼠皮肤创面的愈合[28]。试验组小鼠的Hs68和HaCaT的增殖和迁移显著增加,免疫印迹显示创面组织血管内皮细胞生长因子和血管生成素-1的蛋白表达显着增加,CD68蛋白表达下降,Cu/Zn超氧化物歧化酶含量明显升高。另外,预防性使用LA能够降低由轻微创伤引起的不愈合性皮肤溃疡的发生率[24]。

3 问题及展望

目前LA已是治疗糖尿病周围神经病变、阿尔茨海默病、强化肝功能和抗皮肤老化的常规用药,但LA在皮肤科领域的上述其他应用仍处于起步阶段,还有许多问题亟待解决:(1)LA的化学不稳定性会削减其疗效[29],如何配制LA制剂来提高其稳定性值得研究人员进一步探索。(2)LA还具有促氧化作用[30],如何逆转其促氧化作用,使得其抗氧化作用得到充分的发挥值得我们进一步研究。

相信在不远的未来，随着研究的不断深入,LA定能广泛地应用于皮肤科临床,解决病人们各类皮肤问题。