基于星形胶质细胞的脑缺血损伤治疗研究进展

魏珍珍 方晓艳 白 明 苗明三

河南中医药大学，郑州，450046，中国

缺血预处理（preconditioning，PC）或“缺血耐受”是一种内源性保护机制，通过这种机制，轻度缺血发作（即PC）可以对随后更严重的缺血损伤产生抵抗力［1-2］，但其机制是复杂的，涉及分子、细胞和系统反应。星形胶质细胞（astrocytes，AS）在诱导缺血耐受以及保护修复神经元方面发挥着重要作用。在发生脑缺血性损伤时，星形胶质细胞被激活并释放肿瘤坏死因子、白细胞介素、生长因子等炎症因子，介导早期炎症反应，加重对脑组织和神经元的损伤［3］。星形胶质细胞也可增强神经元对低糖和缺氧的耐受性，调节细胞外液K+浓度，摄取谷氨酸，表达神经营养因子，有利于缺血性脑损伤神经功能的恢复［4］。另有研究表明，星形胶质细胞是脑内的抗原呈递细胞，具有多种免疫功能。因此，有学者提出星形胶质细胞是脑缺血的强有力的治疗靶点，合理调节脑缺血损伤后星形胶质细胞活化状态及功能可以成为今后研究神经保护的新思路［5］。

1 脑缺血时星形胶质细胞的表达

大量离体和在体实验显示，星形胶质细胞可因缺血受到损伤，脑缺血几秒钟后即开始肥大，出现形态学和生物化学的改变，随后出现细胞增殖，表达多种细胞因子。

1.1 胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）

GFAP 是一种仅见于星形胶质细胞的Ⅲ型中间丝状蛋白，参与细胞骨架的构成，为成熟和反应性星形胶质细胞的特征性标记物［6］。脑缺血后，GFAP 的表达会增加，其表达水平与星形胶质细胞激活程度密切相关［7］。活化的星形胶质细胞能增强清除兴奋性神经递质谷氨酸、H+、K+的能力，对神经元的修复和损伤起重要作用［8］。

1.2 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）

有研究发现，中风、颅脑损伤等中枢神经系统损伤患者，脑组织中EGFR 的表达显著增加，且大多表达在活化的星形胶质细胞中［9］，EGFR 基因沉默对星形胶质细胞活化有良好的抑制作用，其机制可能与阻碍STAT3 磷酸化有关。EGFR 可能成为抑制星形胶质细胞活化的一个潜在的、有价值的靶点［10］。

1.3 巢蛋白（nestin）

Nestin 属于第Ⅵ类中间丝蛋白，是活化星形胶质细胞中间丝的动态成分［11］，是反映星形胶质细胞激活的敏感指标。有文献报道，在中枢神经系统损伤时，星形胶质细胞呈强烈的巢蛋白反应，阳性细胞的形态和数量有较大的改变。在离受损区最近的区域，巢蛋白阳性细胞密集，并且胞体肥大，呈星形，突触粗而长，交织成网状结构，围绕在受损区的周边，减少受损区的进一步扩大，有利于损伤的修复。

1.4 S-100 蛋白

S-100 蛋白是星形胶质细胞分泌的细胞因子，人体S-100 蛋白增高为人体中枢神经系统损伤灵敏和特异的生化指标［12］。脑中S-100β主要由星形胶质细胞表达，在细胞功能调节中起双重作用，低浓度（1～10 ng·mL-1）S-100β 保护培养的神经元免于谷氨酸诱导的损害，但高浓度诱导培养的星形胶质细胞表达诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），并进而生成NO，导致星形胶质细胞和神经元死亡。研究表明，局部脑缺血时，受损脑组织内S-100β蛋白表达增多，梗死区周围的神经胶质增加，星形胶质细胞增生，提示 S-100 蛋白可能参与中枢神经的再生与修复，且S-100β蛋白的胞浆浓度与梗塞面积显著相关［13］。

1.5 热休克蛋白（heat shock protein，HSP）

脑细胞受热及其他刺激后能发生热休克反应，诱导热休克基因的转录和翻译，生成HSP，其表达有利于神经细胞损伤后的修复。产生HSP70 的细胞主要为星形胶质细胞和神经细胞，正常脑组织几乎测不到HSP70 mRNA 或蛋白，局灶性或全脑缺血均可诱导HSP70 基因的表达。研究显示，修饰后HSP70（以便穿过血脑屏障）在静脉给药时对大鼠脑缺血具有保护作用。HSP70在脑内的生物学意义尚不清楚，但缺血时产生的足够HSP70 有可能防止神经元死亡［14］。

1.6 β-淀粉样蛋白（amyliod β protein，Aβ）与其前体蛋白（amyliod precurso protein，APP）

APP 是一种跨膜糖蛋白，在人体大部分组织细胞中均有表达，但在脑组织神经元及星形胶质细胞中的表达含量最高，APP 先后经过β及γ分泌酶的作用后产生Aβ，近年研究发现，大鼠大脑中动脉闭塞后，梗死区周围的星形胶质细胞中APP 免疫活性明显升高，Aβ具有神经毒性，Aβ通过自身产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和诱导Ca2+内流发生钙超载，影响能量代谢，损伤神经元［15］。

1.7 载脂蛋白（apolipoprotein E，ApoE）

中枢神经系统的ApoE 是由星形胶质细胞产生和分泌的，已被公认具有神经保护作用，对各种神经退行性疾病都有作用。脑缺血后，反应性星形胶质细胞ApoE 产生和分泌明显增加。ApoE 参与中枢神经系统炎症反应的下调，可抑制胶质细胞分泌TNF-a，减轻缺血性损伤；ApoE 还可通过将类脂送往缺血神经细胞，促进神经元的修复［16］。

2 星形胶质细胞在脑缺血或脑缺血耐受中的作用

星形胶质细胞在缺血状态下具有较强的耐受力，在脑缺血中起着损伤和保护脑组织的双重作用。明确星形胶质细胞在脑缺血中的作用及其机制，将为脑缺血的治疗提供新的靶点。

2.1 保护作用

2.1.1 维持脑组织代谢和神经递质平衡

研究表明星形胶质细胞可为神经元的有氧氧化提供大量的底物。低氧预处理能增加脑内基础糖原的含量，而星形胶质细胞在维持缺血脑组织的新陈代谢方面发挥重要作用。星形胶质细胞具有摄取突触间隙谷氨酸的功能，其细胞膜上存在谷氨酸/天门冬氨酸转运体（glutamate-aspartate transporter，GLAST）及谷氨酸转运体1（glutamate transporter 1，GLT-1），两种转运体能迅速转移神经元外的谷氨酸，防止过量谷氨酸对周围神经元引起兴奋性毒性。体外缺血预处理能增加细胞对谷氨酸的摄取，并增加星形胶质细胞谷氨酸转运体的表达，星形胶质细胞能通过清除谷氨酸抑制兴奋性毒性的发生。研究显示星形胶质细胞谷氨酸转运体GLT-1 对谷氨酸的反向吸收在神经元缺血耐受中发挥重要作用［17-18］。

2.1.2 星形胶质细胞网络和缝隙连接

星形胶质细胞之间通过小孔形成缝隙连接，脑缺血后，只要胶质细胞膜完整存在，它们之间的缝隙连接就会存在，从而组成调节和整合内环境稳态的细胞网络。星形胶质细胞之间的缝隙连接把梗死区与周围环境联系在一起，有利于胶质细胞对缺血区K+和神经递质的调节，进而减轻缺血区损伤。星形胶质细胞缝隙连接的主要成分缝隙连接蛋白43（connexin 43，CX-43）在缺血预处理中发挥作用，上调CX-43 的表达可抑制星形胶质细胞的过度活化，阻断CX-43 半通道表达可减少神经元的独立生存能力［19］。余琼［20］等采用免疫荧光染色和蛋白印迹法检测CX-43 的表达情况，两项检测结果都证实，脑缺血再灌注24 h 后缺血侧脑组织内CX-43 显著减少，七氟醚预处理可减轻脑缺血再灌注损伤后缝隙连接的破坏和CX-43 的缺失，起到神经保护作用。

2.1.3 血脑屏障和水平衡

在与缺血性脑损伤相伴随的脑水肿过程中星形胶质细胞能通过分泌神经营养因子保护血脑屏障并使其再生。缺血和低氧预处理能促进星形胶质细胞源性营养因子的分泌，有助于维持血脑屏障的稳定；其合成的视黄酸可通过防止血脑屏障受到炎症侵害而对神经炎症反应起到内源性保护作用［21］。研究表明，水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）可介导星形胶质细胞调节水在脑、血管和脑室之间的交换，还参与脑缺血发生后星形胶质细胞的激活，AQP4 基因敲除的小鼠MCAO 术后存活率高，且星形胶质细胞周围毛细血管肿胀度及脑水肿程度较野生型小鼠明显减轻［22］；下调AQP4 表达，可减轻脑水肿和脑缺血诱导的星形胶质细胞的活化［23］。

2.1.4 表达抗损伤因子

脑缺血时，星形胶质细胞可表达多种抗损伤因子，抑制神经元凋亡，促进细胞的增生和分化，修复受损神经。胶质源性神经生长因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）是由胶质细胞分泌的一种神经生长因子，缺氧预处理可诱导星形胶质细胞GDNF 高表达，明显降低神经元的凋亡，发挥神经保护作用［24］；成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF），短暂脑缺血后海马和皮层反应性星形胶质细胞的bFGF 样免疫活性及其mRNA 水平升高，脑缺血后侧脑室内注入bFGF 可防止CA1 神经元受损［25］；促红细胞生成素（erythropoietin，EPO），在中枢神经系统中，EPO 主要由星形胶质细胞产生，体外研究发现，海马脑片给予EPO 对糖氧剥夺（oxygen-glucose deprivation，OGD）的神经元损伤具有保护作用；体内研究发现，EPO 可降低短暂性MCAO 模型动物的脑梗死面积。

2.2 损伤作用

2.2.1 释放谷氨酸加重脑缺血损伤

谷氨酸的兴奋性毒性是急性脑损伤的重要因素，脑梗死期间，神经元通过突触末梢释放大量的谷氨酸至突触间隙，同时突触后膜和星形胶质细胞对谷氨酸再摄取作用减弱，致使细胞外液大量的谷氨酸聚集；星形胶质细胞也能主动释放谷氨酸，缺糖缺氧促进星形胶质细胞谷氨酸的释放，降低星形胶质细胞谷氨酸转运体的表达，间接导致谷氨酸在细胞外液蓄积［26］。

2.2.2 释放炎症因子

短暂脑缺血再灌注后，早期的继发性损伤主要来自于炎症刺激，星形胶质细胞参与早期炎症介质的产生。脑缺血发生后，反应性星形胶质细胞增多并进一步释放NO、TNF-α和白介素等炎症因子［27］。脑缺血星形胶质细胞在内的多种脑细胞中NF-κB 激活，调节TNF-α、ICAM-1、IL、IFN 等表达，NF-κB 在缺血周边活化后诱导星形胶质细胞产生炎症因子，对局部脑组织造成损伤；ICAM-1 蛋白在星形胶质细胞中的合成在脑缺血/再灌注2 h 开始增加，48 h 达到高峰，持续到72 h，可诱导神经细胞死亡［28］。

2.2.3 表达损伤因子

黄递酶（NADPH-D），正常海马区星形胶质细胞不表达 NADPH-D，但短暂性全脑缺血后1 d 大量反应性星形胶质细胞开始表达 NADPH-D，NADPH-D 被认为是一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的组织学标记，NOS 参与NO 的合成，NO 具有很强的神经毒性［29］，NADPH-D/NOS 表达的增加是缺血后发生的一系列变化中的一个重要因素；内皮素（endothelin，ET），短暂性脑缺血后，损伤区脑组织的星形胶质细胞产生大量的ET-1和ET-3，ET-1 可有效地可促进反应性星形胶质细胞的增殖，研究表明降低ET-1 的水平或阻断ET-1 的作用通路可为未来治疗胶质瘢痕提供一个新的研究方向［30］。

2.3 双重作用

脑缺血后活化星形胶质细胞分泌的转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）以及白介素-6（interleukin-6，IL-6）等在神经细胞缺血缺氧后如何发挥作用，存在一定的争议。

2.3.1 TGF-β

脑缺血后，星形胶质细胞内TGF-β mRNA 表达增加，TGF-β与其受体结合后，抑制谷氨酰胺合成酶的活性，避免谷氨酸的神经毒性，增多的TGF-β又能抑制星形胶质细胞过度增生，减少胶质瘢痕的形成，具有缺血保护作用［31］。但TGF-β抑制星形细胞谷氨酰胺合成酶的活性可使外源性谷氨酸的含量增加，造成神经元损伤。

2.3.2 CSF

中枢神经系统内CSF 主要由星形胶质细胞产生，脑出血后，粒细胞集落刺激因子（granulocyte CSF，G-CSF）可抑制星形胶质细胞过度活化，改善ICH 大鼠神经功能［32］。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophage CSF，GM-CSF）在动物模型中被证明具有神经保护作用，特别是在中风的大脑中动脉闭塞模型。但反应性星形胶质细胞分泌过多的GM-CSF 可通过刺激小胶质细胞增殖，释放细胞毒性物质和炎性介质，具有神经毒性作用［33］。

2.3.3 IL-6

IL-6 能降低NMDA 受体介导谷氨酸兴奋作用，缺血后，缓激肽的活性增强，可诱导星形胶质细胞表达IL-6，调节IL-1 和TNF-α的合成，发挥抗炎作用，对缺血脑组织有保护作用，但同时也能引起神经纤维脱髓鞘，促进凝血作用，介导白细胞浸润，增加血脑屏障通透性［34］。但是到目前为止，IL-6 为什么既有促进CNS损伤后修复的作用，同时又导致CNS 损伤的机制尚不清楚，目前普遍认为这可能与IL-6 表达的时空关系不同有关。因此，尚需要进一步阐明IL-6 表达时空关系，从而更加有效的利用其神经保护作用。

3 脑缺血后星形胶质细胞相关信号通路

3.1 Ca2+信号通路

神经细胞内钙超载、钙稳态失衡是导致神经细胞死亡的最后共同通道。星形胶质细胞中Ca2+的水平是缺血后星形胶质细胞活化的指标之一［35］。脑细胞缺血缺氧时，能量降低，Ca2+通道被激活使细胞外Ca2+内流，钙泵功能失调，细胞内Ca2+排除障碍，引起钙超载，导致细胞凋亡。有研究发现缺血脑卒中后同侧半球内神经元和星形胶质细胞中的Ca2+信号在不同时期会发生变化，提示对脑缺血后星形胶质细胞内Ca2+信号变化的研究，将有助于脑缺血的保护［36］。

3.2 p38MAPK 通路

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，尤其是 p38MAPK 途径是控制炎症反应最主要的信号途径之一。p38MAPK 在各种细胞外刺激，包括紫外线、细胞因子、热休克、渗透压变化等作用下被激活，激活NF-κB、STAT 等多种转录因子，从而调节TNF-α、IL-6 等炎性细胞因子的基因表达，抑制p38MAPK 信号通路，可抑制中枢神经系统炎症，提示该通路在中枢神经系统的炎性病变中可能发挥重要作用。此外，突触间隙内Glu 稳态的维持主要依靠星形胶质细胞上GLT-1 的转运［37］，p38MAPK 对GLT-1 具有调节作用，p38MAPK 的适度激活可能介导GLT-1 表达的上调。脑缺血损伤后，在一定范围内应用p38MAPK 特异性抑制剂SB203580，随着剂量的增加GLT-1 的表达量也随之减少，呈现明显的剂量依赖性阻断效应［38］。

3.3 Notch 信号通路

Notch 信号通路是邻近细胞之间通过彼此联系进而调控细胞发育的重要通路。在中枢神经系统中，成熟星形胶质细胞是静止的并且在健康大脑中不分化，但在缺血损伤后会增殖活化。Notch-1 是中风后梗死周边区域反应性星形胶质细胞增殖的关键因素，可通过与GFAP 基因形成转录激活复合体引导神经干细胞转化成星形胶质细胞［39］。大鼠进行Notch-1 的敲除能使GFAP 阳性的星形胶质细胞数量下降，表明在缺氧相关的疾病中，Notch 通路参与控制了星形胶质细胞的行为。但是，关于Notch 信号对星形胶质细胞的调节机制仍需进一步探索。

3.4 NF-κB 和VEGF 通路

低氧下星形胶质细胞中NF-κB/p65 和VEGF 表达明显升高，IL-1β和TNF-α是两种与神经毒性有关的促炎细胞因子，二者受NF-κB 的调节，过多的VEGF将破坏血脑屏障，造成神经系统炎性病变，siRNA 敲除VEGF 和NF-κB 后，可抑制星形胶质细胞的增殖和活化。已有研究表明，中脑星形胶质细胞来源的神经营养因子（mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor，MANF）通过减轻血脑屏障破坏和颅内神经炎症，对TBI 后的急性脑损伤具有神经保护作用，抑制NF-κB 信号通路可能是一种潜在的机制［40］。

3.5 TLR4/NF-κB 信号通路

Toll 样受体是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，故在炎性和免疫反应中有着重要作用。而TLR4 是最早被发现的TLRs 家族成员，在脑组织中主要表达于星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元上，已被用作对心脑血管风险检测的标志物［41］。NF-κB 是TLR4 重要的下游信号转导因子之一，p65 是其最具代表性的活性亚基，正常情况下以无活性形式存在于细胞浆中。NF-κB在细胞内受到多种物质调控，如IL-1β、TNF-α、IL-2等，而NF-κB 活化后，亦可增强前述各物质的基因转录，使其释放增多，从而导致炎症信号的进一步放大。TLR4/NF-κB 信号途径在诱导免疫/炎症反应以及多种神经系统疾病过程中均发挥关键作用［42］。

3.6 AQP4 和Kir 4.1 通道

AQP4 是中枢神经系统最主要的水通道蛋白，广泛存在于星形胶质细胞，是决定星形胶质细胞结构功能的重要分子［43］。在短暂性MCAO 中，星形胶质细胞AQP4的蛋白表达会在缺血1 h 后达到高峰，AQP4 高表达与脑水肿有一定的相关性。有证据表明，AQP4 对星形胶质细胞Ca2+信号传导起关键的作用［44］。细胞内流钾通道蛋白Kir 4.1 广泛分布于神经系统星形胶质细胞、少突胶质细胞等，参与调控神经信号传导和细胞膜兴奋性，参与K+的缓冲。研究表明，AQP4 和Kir 4.1 在生物体内不仅有共同表达，而且生物功能具有相关性，共同维持脑组织中正常的水转运。目前，关于AQP4 和Kir 4.1 在CNS 中的细胞定位还有待深入研究，是否可能成为新的治疗靶点还有待深入探索［45］。

4 基于星形胶质细胞的抗脑缺血治疗策略及药物靶点

脑缺血短时间内，星形胶质细胞的数量逐渐减少，但随着缺血的时间增加，星形胶质细胞活化增加，在梗死灶周围及远离脑区出现大量反应性星形胶质细胞，表达多种蛋白和细胞因子，会发生明显的细胞死亡，而垂死的星形胶质细胞会杀死邻近的神经元。因此，星形胶质细胞对脑缺血损伤的加重或抑制至关重要。

4.1 以星形胶质细胞为靶点的治疗策略

脑缺血时，星形胶质细胞活跃，在保护神经元和脑损伤修复过程中发挥重要作用，例如产生抗氧化物质GSH、分泌神经营养因子、促红细胞生成素等。但也可通过产生兴奋性氨基酸、释放炎症介质、降低缝隙连接等损伤神经元。控制星形胶质细胞在脑缺血中的活化，抑制其过度表达，对脑损伤的修复至关重要［46］。人参皂苷对脑缺血再灌注损伤的AS 有一定的保护作用，能够促进细胞增殖，抑制其凋亡，降低细胞内ROS 水平［47］。

4.2 以兴奋性氨基酸为靶点的治疗策略

星形胶质细胞摄取谷氨酸是防止缺血性脑卒中后兴奋性毒性导致神经元死亡的重要机制。但是，过量的谷氨酸也可以导致星形胶质细胞的死亡。研究表明，调节星形胶质细胞GLT-1 介导的谷氨酸转运能力可达到减轻脑损伤的作用［48］；头孢曲松钠可通过上调星形胶质细胞GLT-1 表达、减少细胞外液谷氨酸水平、减轻AQP4 抗体对体外培养的大鼠脑皮质星形胶质细胞的毒性作用［49］。

4.3 以抗氧化为靶点的治疗策略

星形胶质细胞含有远大于神经元的GSH 及其合成代谢相关的酶，由星形胶质细胞合成和产生的GSH在保护神经元免受反应氧族损伤的过程中发挥着关键性的作用。星形胶质细胞可通过星形胶质细胞-神经元谷胱甘肽转运体向神经元提供神经保护性GSH。有研究证明，IL-1β可通过促进星形胶质细胞GSH 的产生来保护神经元免受氧化剂诱导的损伤［50］；谷氨酸半胱氨酸连接酶（glutamate cysteine ligase，GCL）是GSH 生物合成的限速酶，中枢神经系统中一种重要的抗氧化和解毒肽，AMPK 通过PGC-1α活化选择性地调节星形胶质细胞中GCLM（谷氨酸半胱氨酸连接酶调节亚单位）的表达，PGC-1α依赖性地诱导星形胶质细胞和啮齿动物视网膜中GSH 合成和抗氧化活性，增强中枢神经系统中保护性星形胶质细胞抗氧化能力［51］。

4.4 以炎症因子为靶点的治疗策略

脑和脊髓损伤后，活化的星形胶质细胞可释放多种细胞因子与多种炎症介质及其他细胞因子相互协同，加重免疫炎症反应。已有研究表明，慢病毒载体（miR-136-5p）具有靶向NF-κB/A20 信号通路（下调A20 蛋白的表达，同时上调p-NF-κB 蛋白的表达）调控IL-17 诱导星形胶质细胞的炎症反应［52］；AICAR在OGD 模型中，能够抑制原代星形胶质细胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-6 等炎性因子，下调磷酸化p38 表达，减少炎症反应，对损伤神经元具有保护作用［53］；另有研究发现可以通过抑制NF-κB 和MAPK 信号通路来预防与星形胶质细胞介导的炎症损伤相关的神经毒性，该研究还表明，可以通过迅速调节星形胶质细胞的炎症反应来预防神经元损伤［54］。

4.5 以缝隙连接及胶质瘢痕为靶点的治疗策略

脑缺血时星形胶质细胞之间的缝隙连接开放程度增大，有利于加快缺血区神经元的营养供应，从而减轻神经元损伤、延缓脑损伤扩散进程。CX-43 主要表达于星形胶质细胞，是治疗缺血性卒中药物的重要靶点［55-57］。柚皮苷可通过下调CX-43 减少自由基、兴奋性氨基酸以及凋亡启动信号的扩散从而发挥保护作用［58］。阿托伐他汀通过下调CX-43、GFAP 表达以减少星形胶质细胞的缝隙连接通讯和减轻星形胶质细胞的活化，从而起到减轻脑缺血损伤的作用。缺血病变区形成胶质瘢痕可抑制再生性轴突的生长，抑制胶质瘢痕的形成可用于治疗神经元再生。

5 结语及展望

目前临床上仍然缺少具有理想疗效的抗脑缺血药物，对抗脑缺血药物的研究依然是药学研究和新药开发的重点［59-60］。近年来，随着星形胶质细胞在脑缺血中的重要性被认识，国内外学者对于病理条件下星形胶质细胞的活化和凋亡展开了一系列的研究。已有的研究表明在缺血状态下星形胶质细胞活化增殖，可通过多种途径保护神经元，如维持脑组织代谢和调节神经递质平衡、释放神经营养因子、调节缝隙连接等，但也可通过产生兴奋性氨基酸、释放炎症介质、降低缝隙连接等损伤神经元。星形胶质细胞对脑卒中后神经功能的维持和修复具有双重作用。不少学者指出星形胶质细胞是脑缺血的强有力的治疗靶点，星形胶质细胞中众多相关的酶、离子通道以及信号分子都可成为潜在的治疗靶点。合理调节脑缺血损伤后星形胶质细胞活化状态及功能可以成为今后研究神经保护的新思路。

目前，星形胶质细胞与脑缺血及缺血耐受的关系尚不明确，仍有一些问题有待解决。星形胶质细胞在脑缺血过程中发挥保护或损伤作用的时间及深入机制还不完全清楚，缺血性脑卒中后是减弱星形胶质细胞的活性和功能，还是加强其活化及增殖，有待进一步研究；星形胶质细胞激活的程序是怎样的，如何通过调控细胞周期来控制星形胶质细胞的激活，建立有效的早期神经保护，实现脑缺血治疗上的突破；星形胶质细胞可通过多靶点、多途径保护缺血脑组织，如何明确作用于星形胶质细胞药物的分子机制；此外，星形胶质细胞呈现双向特征，在缺血过程中如何促进保护因子的表达，抑制损伤因子表达，造成其激活的后果及影响存在不确定性。

明确这些基本问题，可以为基于星形胶质细胞的新药研发，脑缺血损伤的治疗和预后提供新思路。设法促进星形胶质细胞的保护功能，抑制其对中枢神经系统的不利影响，是今后研究的重点之一。星形胶质细胞作为脑缺血治疗的新靶点，药物作用于星形胶质细胞后其表达及发挥作用的分子机制和信号通路需要进行深入研究。此外，通过调控细胞周期控制星形胶质细胞的激活与凋亡，实现脑卒中的早期神经保护作用也是未来研究的重点之一，对于缺血性脑损伤的防治具有重要意义。