肾上腺髓质素在心、肺相关性疾病中的研究进展

郭沫然 周城伟 张志华

1.河北北方学院研究生院，张家口，075000，中国

2.河北北方学院附属第一医院呼吸内科，张家口，075000，中国

肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）是从切除的人体嗜铬细胞瘤瘤体中发现的一种舒血管活性多肽物质，于1993 年被日本学者KITAMURA 成功分离［1］。ADM 由52 个氨基酸组成一个环状布局，在16 位与21位半胱氨酸残基间经由二硫键构成，隶属降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）超家族，与CGRP 具有同源性。ADM 主要由血管内皮细胞及平滑肌细胞合成并分泌，其中内皮细胞为主，在心、肺等重要脏器中均高水平表达。ADM 具有2 类受体：ADM 特异性受体和CGRP 性受体，ADM 与受体结合后通过升高细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量激活蛋白激酶，发挥其生物学效应，也可通过调节一氧化氮（nitric oxide，NO）的产生发挥作用［2］。ADM 具有多种生物学效应，在体内通过自分泌或旁分泌的方式与上述2 种受体结合后发挥舒张血管、降压、利尿、抗炎、参与氧化应激、抑制平滑肌细胞增殖、迁移、分化等作用，并在低氧状态时分泌增多。本文综述ADM 在心、肺相关性疾病中的研究进展，以期为临床治疗提供新思路。

1 ADM 在心血管相关疾病中的研究进展

1.1 ADM 与心力衰竭

小儿先天性心脏病中，以左向右分流型先天性心脏病最为常见，若长时间左向右分流会导致肺循环血流量、左心房、左心室容积及压力负荷增加，严重者还可能发展为艾森曼格综合征，影响小儿的生活质量及预后；长期血液分流还会使右心容量负荷过重，发生肺动脉高压、右心室压力负荷增加，导致右心衰竭，进而发展为全心衰竭。

心力衰竭时，患者血清ADM 水平会随心衰程度的加重呈递增趋势，并且表现出良好的正相关性［3-4］。分析心力衰竭患者血清ADM 水平升高的原因如下：一方面心衰时心输出量减少致肺脏淤血，刺激肺血管内皮细胞合成ADM；另一方面，心衰时心腔内血容量升高，牵拉刺激心肌细胞也会使ADM 分泌增加。结合心脏超声检查发现左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）越低，ADM 水平越高［5］，而血清ADM水平与二尖瓣舒张早期流速峰值/二尖瓣舒张晚期流速峰值（E/A）却没有表现出明显相关性［6］。研究发现，先天性心脏病合并心衰组和肺炎合并心衰组ADM 水平并无差异，表明血清ADM 水平与病因无关，而与病情严重程度有关，有效印证ADM 可以预测先天性心脏病合并心衰严重程度这一观点［7］。手术治疗可纠正先天性心脏病患儿的异常血流动力学，降低左右心室的压力和容量负荷，术后ADM 水平逐渐降至正常［8］，因此临床上可通过检测ADM 水平对先天性心脏病合并心衰的患儿做出早期诊断、心功能评估和治疗效果的判断，也可在一定程度上作为评估患儿术后康复的指标。

人体的正常心率为60～80 次·min-1，如果一个人的平均心率长期达到或超过80 次·min-1，则被称为慢性心律增快，而不同的心率与死亡率之间也表现出一定的相关性［9］。此外，慢性心率增快和心衰等疾病相关联，可作为心血管疾病的一个相对独立危险因素［10］，分析原因如下：心率增快时心肌耗氧量增加，心搏舒张期缩短，导致冠脉供血不足。王月红等［11］的研究发现慢心率增快组患者的血清ADM 明显高于对照组（平均心率小于80 次·min-1），推测ADM 可能参与慢性心衰中慢性心律增快的病理生理过程，慢性心率增快会加剧心衰程度；心功能Ⅲ级的患者ADM 水平高于心功能Ⅱ级和心功能Ⅳ级的患者，推测可能与心衰晚期心肌细胞的破坏导致ADM 合成、分泌功能下降有关。

1.2 ADM 与高血压疾病

ADM 因具有舒张血管、降压等作用，故可用于高血压疾病的治疗。ADM 通过信号转导对心血管系统进行调节，ADM 与RAMP2 结合成为特异性ADM 受体（RAMP2/ CRLR），该受体活化后激活血管内皮细胞内磷脂酶C，同时升高细胞内cAMP 浓度并发挥生物学效应［12］。随着原发性高血压级别的升高，血清ADM水平也随之升高，且高血压合并心衰患者的ADM 水平高于单纯原发性高血压患者［13］。血清ADM 水平随心衰程度的加重而升高，考虑可能与血管长期痉挛导致血管缺血、缺氧及ADM 合成、分泌增加有关。间歇有氧运动可以降低单纯舒张期高血压患者的血压，在给予间歇有氧运动干预后，血清ADM 水平较对照组明显升高，表明ADM 在降血压过程中发挥重要作用［14］。

妊娠期高血压综合征（pregnancy-induced hypertension syndrome，PIHS），简称妊高症，是妊娠期常见的并发症，是孕产妇及婴儿死亡的重要原因［15］。血浆ADM 参与妊娠期高血压患者血压的调节［16］，妊高症患者的血浆ADM 水平呈高表达趋势，且随妊高症病情的加剧而升高［17-18］，为临床上妊高症的病情评估提供了新思路。

1.3 ADM 与肺动脉高压

ADM 参与肺动脉高压的发生与发展［19］。研究表明［20］，通过给予低氧性肺动脉高压大鼠适量的外源性ADM，大鼠的血流动力学指标与肺血管重构较对照组明显改善，其机制可能与降低醛固酮水平、抑制肺动脉TGF-β1、ET-1 和TNF-α的表达有关。NAGAYA 等［21］也利用大鼠构造肺动脉高压模型，印证泵入ADM 后可缓解大鼠高肺血流性的肺动脉高压和肺血管结构重构。ADM 能够抑制大鼠高肺血流性肺动脉高压和肺血管结构重构中的氧化应激反应，可能与其下调肺组织NOX4 表达及增强抗氧化活性有关［22］。秦静廷等［23］发现可通过检测血清ADM 判断先天性心脏病患者是否合并肺动脉高压或肺动脉高压。

2 ADM 在肺脏相关性疾病中的研究进展

2.1 ADM 与肺纤维化

肺纤维化主要表现为气急和肺功能的渐进性恶化，最终可发展为呼吸衰竭，成纤维细胞和细胞外基质的沉积是肺纤维化的病理特点之一。细胞外钙离子可以激活人成纤维细胞的有丝分裂原及蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），并刺激细胞增殖，因此，可以认为细胞外钙离子向胞内流动导致胞内钙离子浓度升高是低氧促进成纤维细胞增殖和蛋白合成的主要机制［24］。Ca2+是细胞信号传导通路中的重要组成成分。郝淑玲等［25］通过模拟成纤维细胞在低氧坏境中的组织损伤、修复，给予ADM 预处理，细胞内钙离子浓度的升高受到明显抑制。转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）可以刺激成纤维细胞的增殖和胶原合成［26］，诱导肺纤维化，在纤维化的进展过程中发挥重要作用。c-myc 是高等真核生物中最强大的细胞周期进展调控子，TGF-β1 通过抑制c-myc 表达从而阻断肺纤维化大鼠成纤维细胞的增殖［27］。ADM可抑制基础条件下和TGF-β1促进的c-myc 表达，表明ADM 可能具有拮抗TGF-β1 的作用，在肺纤维化过程中起到保护作用［28］。DI 等［29］通过构建肺纤维化大鼠模型，亦发现ADM 可以降低肺纤维化损伤程度。

2.2 ADM 与慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是以持续气流受限为主要特征的疾病，气管受限呈不完全可逆，且呈进行性发展，病情若持续恶化可导致劳动力丧失、生活质量下降，最终可发展为呼吸衰竭、肺源性心脏病。ADM 可延缓肺小动脉重塑、抑制成纤维细胞和胶原蛋白合成，抑制组胺和乙酰胆碱诱发的支气管收缩反应［30］。ADM 在体内生成后便被迅速清除，故检测其浓度比较困难。Pro-ADM 作为ADM 前体物质，可间接反应循环中ADM 水平，性质更稳定，易检测。汪群智等［31］发现Pro-ADM 可以作为预测稳定期COPD 患者急性加重、死亡风险的生物学指标。COPD 患者血浆ADM 由于炎症、缺氧等因素代偿性合成增加。苏宪灵等［32］对ADM 与COPD 病情的相关性进行研究发现随着COPD 病情的加剧和肺功能的下降，ADM 会因炎症、缺氧等原因代偿性升高，通过扩张气道、抗炎、抑制气道及肺血管平滑肌增殖、重塑等延缓COPD 患者的病情进展。

2.3 ADM 与肺部感染

肺部感染在临床上较为常见，若控制不当可发展为重症肺炎，严重影响患者的生活质量和预后。Pro-ADM 作为评估细菌感染严重程度的生物学指标［33］，在细菌性感染的诊断中具备较高的灵敏度和特异性，在脓毒症与重症疾病的风险评估和治疗方面也具有突出优势［34］。婴幼儿的机体免疫系统尚未发育完全，单核细胞受到刺激后产生趋化因子的能力较弱，所以部分婴幼儿在细菌感染后ADM 并未显著升高。王彦锋等［35］研究发现Pro-ADM 与PCT 之间呈明显正相关，随着社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）严重程度的加深，血清ADM 水平也随之升高。二者在婴幼儿细菌性肺炎的诊断中各有其不足，二者联合应用不仅能够显著提升细菌感染的诊断效率，还能有效反映感染程度与治疗效果，及时预测疾病死亡风险，这与JORDAN［36］及胡铭［37］等的研究结果一致，COURTAIS［38］的研究结果也表明血清pro-ADM 水平可以反映疾病的严重程度。

2.4 ADM 与肺癌、支气管哮喘

ADM 具有抑制平滑肌细胞增殖、迁移、分化等作用。ADM 在缺氧的肿瘤微环境中高表达，在肿瘤的发展及血管再生中发挥作用［39］，其在恶性肿瘤中呈高表达，在实体瘤中呈广泛性表达［40］，且血浆ADM 水平与肿瘤恶性程度呈正相关［41］，这为临床上早期评估肺癌患者的预后情况提供了一种新思路。张隽［42］发现处于哮喘急性发作期的支气管哮喘患者血清ADM 水平明显高于缓解期患者及对照组患者，且急性发作期ADM水平与动脉血氧分压［Pa（O2）］及1 秒钟用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%）呈明显负相关，而缓解期则无明显相关性。ADM 在哮喘患者的病理生理发展过程中起到重要作用，推测其原因可能为在急性发作期，机体缺氧导致ADM 代偿性分泌增加［43］。通过机体代偿性增加ADM 或者外源性补充ADM，可能成为治疗哮喘患者的新方法。

3 小结

综上，ADM 具有广泛的生物学作用，可舒张血管、降压、抗炎、参与氧化应激、抑制平滑肌细胞增殖、迁移、分化等。但ADM 与感染性疾病，尤其是CAP 相关性的研究较少，可对二者关系进行深入探讨。机体代偿性增加或外源性补充ADM 或可成为治疗心、肺等相关疾病的新方法，但存在一些不足，需不断加深研究攻克上述问题。