环状RNA与卵巢癌研究新进展

邓明新 张 颖

环状RNA(Circular RNAs，circRNA)是一种非编码RNA分子，广泛存在于人体内，通过与miRNA相互作用进而在多种疾病的发生发展过程中发挥重要的调控作用。环状RNA富含miRNA结合位点，在细胞中起到内源性竞争结合miRNA的海绵作用，从而调控mRNA剪切或转录及亲本基因的表达，进而影响其生物学特征。差异表达的miRNA可能通过调控癌基因和抑癌基因的翻译从而参与多种肿瘤发生过程，同时这种差异表达与肿瘤的分类、药物耐药性和预后息息相关。卵巢癌(Ovarian cancer)是妇科常见的恶性肿瘤，具有早期诊断困难、预后较差的特点，其病死率高，已成为严重威胁妇女生命和健康的癌症之一，因此，寻找一种新型、特异、有效的早期诊断标志物已成为卵巢癌研究的一个热点。目前已有多种miRNA成为公认的卵巢癌生物标志物，故而通过环状RNA来早期诊断卵巢癌具有良好的前景。本综述总结了环状RNA在卵巢癌中表达、作用及作用机制的研究进展，以期探讨环状RNA在该病诊断治疗方面的前景。

1 环状RNA在卵巢癌中的表达

卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫体癌而列居第三位，但卵巢癌致死率却占各类妇科肿瘤的首位，主要原因是早期卵巢癌患者的症状无明显特异性，且缺乏有效的早期诊断方法。目前晚期卵巢癌患者的主要治疗手段是减瘤手术和卡铂/紫杉醇辅助化疗等，但远期疗效不理想，具有较高复发率。正是因为卵巢癌难以被早期诊断，而晚期卵巢癌难以治愈，因此卵巢癌对妇女生命造成严重威胁。寻找新的生物标志物或治疗靶点有助于提高卵巢癌的早期诊断率和改善晚期卵巢癌的治疗效果。基因诊断与基因治疗肿瘤是当今热门的研究话题之一。环状RNA在多种肿瘤中常出现异常表达，如肺癌过表达circ-001567[1]，卵巢癌过表达circ_001567[2]。环状RNA可参与调控多种肿瘤相关信号通路从而影响肿瘤的发生发展，如NF-KB通路[3]、TGF-β通路[4]，而这些通路会影响卵巢癌的增殖、侵袭、迁移与EMT进程等。目前认为环状RNA的作用主要是作为miRNA的海绵，解除miRNA对mRNA的抑制作用，从而调控卵巢癌的发生发展。例如：在卵巢癌中，circ-61140是miR-370的海绵[5]，circ-ITCH是miR-145的海绵[6]。多篇文献报道，多种miRNA在卵巢癌组织中显示差异性表达，如miR-150[7]、miR-455-5p[8]。因此血清中差异表达的miRNA有可能作为卵巢癌早期诊断的新型标志物，如何逆转体内差异表达的miRNA也可作为治疗新靶点。既然多种miRNA与卵巢癌的发生发展有关，而环状RNA作为有调控卵巢癌作用的miRNA的海绵，其与卵巢癌的发生发展联系密切，同时尚有很多miRNA未找到与其相互作用的环状RNA，因而环状RNA的研究可能成为卵巢癌的诊断与治疗中的热点。

多篇文献发现，在卵巢癌中具有稳定差异性表达的环状RNA，例如，circ-61140[5]、circ-001567[2]、circ-HIPK3[9]、circ-0051240[10]、circ-0008219[11]、circ-1656[12]、circ-EXOC6B和circ-N4BP2L2[13]等在卵巢癌中高表达，circ-ITCH[6]等在卵巢癌中低表达。随着研究的更加深入，相信以后会发现更多的环状RNA在卵巢癌中差异性表达。

2 环状RNA在卵巢癌中的作用及作用机制

2.1 环状RNA作为抑癌基因在卵巢癌中的作用及作用机制

多种环状RNA可能作为抑癌基因抑制卵巢癌细胞的生长、增殖、迁移与侵袭能力，诱导其凋亡，增加其对化疗药物的敏感性。例如：Hu等[6]发现，miR-145可以通过靶向RASA1起促进卵巢癌的发生发展作用，而circ-ITCH通过作为miR-145的海绵从而抑制miR-145表达，因此circ-ITCH能抑制卵巢癌的进展。另有研究发现，miR-141可以通过靶向klf12/sp1/survivin axis[14]和KEAP1[15]来增强卵巢癌细胞的生存能力，而circ-100338[16]和circ-010567[17]能海绵结合miR-141，因此它们可能作为抑癌基因抑制卵巢癌细胞的迁移、侵袭和生存能力。

2.2 环状RNA作为癌基因在卵巢癌中的作用及作用机制

多种环状RNA可能作为癌基因从而增强卵巢癌细胞的生长、增殖、迁移与侵袭能力，减缓其凋亡与对化疗药物的敏感性。Chen等[5]发现，miR-370可以通过靶向FOXM1从而抑制卵巢癌的进展，而circ-61140通过作为miR-370的海绵从而抑制miR-370的表达而起促癌的作用。Zhang等[10]发现，circ-0051240通过海绵结合miR-637从而使KLK4表达增加而在卵巢癌中起癌基因作用。另外有研究表明，miR-193a的升高可以抑制卵巢癌细胞的增殖[18]，circ-HIPK3在卵巢癌中高表达[9]，而且circ-HIPK3很有可能是通过海绵结合miR-193从而起促癌的作用[19]。另一项研究发现，miR-7对表皮生长因子受体(EGFR)有抑制作用[20]，EGFR的过表达与各种肿瘤包括卵巢癌的发生有关[21]，而CiRS-7与miR-7呈负相关[22]，因此CiRS-7可能通过抑制miR-7的表达使EGFR的表达量增加起促癌的作用。再如，miR-145可以通过下调c-Myc的表达来抑制卵巢癌的进展[23]，而circ-001569能与miR-145的海绵结合起促进卵巢癌的发生发展的作用[24]。

2.3 环状RNA作为争议的基因在卵巢癌中的作用及作用机制

circ-ITCH可以使miR-22、miR-214、miR-17、miR-224、p21和PTEN等基因的表达降低。miR-22在卵巢癌中表达减少[25]，可引起卵巢癌细胞凋亡[26]，而circ-ITCH可以下调miR-22的表达从而作为癌基因发挥作用[27]。miR-214在卵巢癌中起促进卵巢癌的作用[28]，而circ-ITCH通过抑制miR-214的表达从而作为抑癌基因发挥作用[29]。miR-17在卵巢癌中的作用存在争议，有研究证明其能通过靶向ITGA5和ITGB1等基因发挥抑制卵巢癌的作用[30]，有的研究却认为其能通过靶向PTEN信号通路来发挥促进卵巢癌的作用[31]。miR-224[32]、p21[33]、PTEN[34]等都是已知的卵巢肿瘤抑制因子。而circ-ITCH能抑制miR-17、miR-224、p21和PTEN的表达[35]，因此circ-ITCH在卵巢癌中的作用存在争议。

3 环状RNA在卵巢癌诊断治疗方面的前景

长期以来，疾病的诊断主要依据病史、症状、体征和各种辅助检查，然而上述检查方法都具有其各自的局限性，使得许多疾病未能被及时准确地诊断，从而延误了治疗良机。基因诊断，尤其是通过环状RNA来早期诊断疾病，具有良好的开发前景。现在，已有多种miRNA成为了公认的卵巢癌生物标志物，例如：miR-145就是一个典型的卵巢癌早期标志物[19]，那么circ-ITCH作为miR-145的海绵必定也能成为卵巢癌早期标志物之一[6]。CA-125是卵巢癌中的一个经典的肿瘤指标，其诊断的敏感性较高，但特异性较差，与CA-125相比，miR-200b的敏感性与特异性均较高，是新型的卵巢癌早期标志物[36]，circ-000839能与miR-200b相互作用[37]，因此其也很可能成为卵巢癌早期标志物之一。

基因治疗是一种全新的疾病治疗方法。虽然其中许多方案已进入临床试验或实施阶段，但是目前在卵巢癌的治疗方面尚缺乏miRNA或环状RNA治疗的例子。目前也有学者认为如miR-378能用来判断卵巢癌治疗的效果[38]，circ-LMO7作为miR-378的海绵用于卵巢癌治疗效果的判断也有十分广阔的应用前景[39]。未来还可研究通过注射作为抑癌基因的环状RNA、通过特定手段敲除作为癌基因的环状RNA来预防与治疗卵巢癌。目前基因治疗在理论和技术上仍面临治疗基因少、基因转移效率低、基因表达的可调控性差等困难，在伦理道德上也存在很多争议。但在克服了这些挑战之后，基因治疗将迎来突破性的进展，从而在不久的将来真正成为一种常规的治疗方法，为维护人类健康做出重要贡献。

4 小结与展望

随着我们生活水平的提高，我们所遭受的疾病也发生了变化。患感染性疾病的人越少，患包括卵巢癌在内的肿瘤性疾病的人越多。卵巢癌诊断和治疗的突破点之一是环状RNA。然而，环状RNA在卵巢癌中的作用和机制尚不清楚。作为miRNA的海绵，环状RNA极有可能与卵巢癌有关。我们对miRNA分子与卵巢癌的关系有足够的实验支持，但是关于环状RNA分子与卵巢癌的实验却很少，因而缺乏实验支持。今后，我们必须对关于环状RNA和卵巢癌做更多的实验，不断探索更多在卵巢癌中差异性表达的环状RNA，进一步研究其作用与作用机制，为卵巢癌的诊断和治疗提供新的思路。