局限期小细胞肺癌首程治疗失败后再程治疗的相关研究

李 剑 徐向英，2 吕 研

肺癌是全球发病率及死亡率最高的肿瘤，其中小细胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)约占全部肺恶性肿瘤的15%～20%。恶性度极高且预后较差，未接受治疗的患者中位生存期仅2～4个月[1]。外科手术只在极少数I期患者中显示生存获益。SCLC的治疗药物首选以铂类为基础的化疗方案。最常见的是依托泊苷联合顺铂(EP)方案，也是目前为止的一线化疗标准方案[2]。虽然SCLC对放化疗敏感，但由于其生物学特性决定的其倍增时间短，进展极快且容易复发的特点，首程治疗后约80%的局限期患者和几乎所有的广泛期患者均在1年内出现进展或复发[3]。近年来，随着精准放疗技术的广泛应用，越来越多的病人在长期生存中出现了复发或转移。因此，对于SCLC首程治疗后复发的患者如何进行二线治疗也成为了影响SCLC患者生存期的重要因素之一。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究收集了2007年1月—2015年12月在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院治疗的经病理确诊的局限期SCLC首程治疗后复发或进展的患者病例资料，共86例。其中再程放化综合治疗组(C&R)的患者38例，单纯放疗组(Radio)24例，单纯化疗组(Chemo)24例。中位年龄57岁(29～76岁)，首程化疗方案为依托泊苷联合顺铂(EP)或依托泊苷联合卡铂(EC)方案。

1.2 再程治疗方法

所有患者再程放疗均采用三维适形放射治疗(3-Dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)或适型调强放射治疗(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)技术，定位时患者仰卧位，采用热塑负压真空膜固定，患者在平静呼吸下采用螺旋CT模拟机进行定位扫描，层厚5 mm，扫描范围包括疾病复发、进展的部位及相应的淋巴结引流区，然后将定位图像及靶区信息传送到Pinnacle-ACQSIM工作站。结合影像学检查结果在ACQ-sim工作站上进行靶区勾画。依据ICRU62号报告，肿瘤靶区(Gross tumor volume，GTV)包括肿瘤及纵隔内截面直径≥1 cm的淋巴结。临床靶区(Clinic target volume，CTV)在GTV的基础上外扩6～8 mm。计划靶区(Planning target volume，PTV)在CTV边缘的基础上外扩5～8 mm。采用Precise-plan2.02完成治疗计划，根据剂量体积直方图(DVH)优化设计方案。照射剂量为1.8～2.0 cGy/次，照射总剂量2 000～6 460 cGy，1次/天，5次/周，连续3～7周。首程放疗时，照射野范围包括原发肿瘤和(或)纵隔(和)或肺门转移淋巴结。再程放疗时，照射野范围应尽可能缩小，对于原位复发的病人，只照射肿瘤GTV，注意正常组织器官受量，尽可能提高肿瘤组织受量。对于远处转移的病人尽可能的给予根治性剂量。

所有复发患者均接受3DCRT/IMRT治疗，中位照射剂量为5 600 cGy(2 000～6 460 cGy)，1.8～2.0 Gy/次，5次/周，照射部位包括复发或进展的肺部病灶、远处转移灶及直径≥1 cm的阳性淋巴结。再程治疗的86例患者中，有63例患者接受了化疗，其中60例患者接受以铂类为基础的联合用药，联合药物主要包括依托泊苷/多西他赛/伊立替康/异环磷酰胺/吉西他滨/酒石酸长春瑞滨。另有3例患者行单药化疗，其中2例患者接受的化疗药物是依托泊苷，1例接受的是吉西他滨。化疗的中位周期数为3次(1～5次)。

1.3 疗效评价及标准

根据WHO疗效评价标准，在治疗结束后一个月根据影像学检查进行近期疗效评价，完全缓解(Complete remission，CR)：肿瘤完全消失至少维持4周以上，无新病灶出现；部分缓解(Partial remission，PR)：肿瘤消退≥50%，至少维持4周且无新病灶出现；疾病稳定(Stable disease，SD)：肿瘤消退<50%或增大<25%；疾病进展(Progressive disease，PD)：肿瘤增大≥25%或出现新病灶。CR和PR为有效，SD和PD为无效，总有效率=CR+PR。

1.4 随访

复发或进展的SCLC患者再程治疗远期疗效的观察指标为中位无进展生存期(Progression free survival，PFS)、中位总生存期(Overall survival，OS)和1年、2年、3年总生存率。随访截止时间2018年12月31日。局部复发肿瘤PFS定义为再程治疗结束至肿瘤进展或末次随访时间，OS指接受再程治疗开始第一天至死亡时间或末次随访时间，两者均以月计算。

1.5 毒副反应评定

根据美国肿瘤放疗协作组(RTOG)急性放射损伤分级标准进行评定。

1.6 统计方法

采用R统计软件对数据进行分析和可视化，对不同的治疗方式与近期疗效和毒副反应的关系分析采用Fisher精确检验。绘制不同治疗方式的OS和PFS的Kaplan-meier生存曲线，用Log-rank检验进行预后差异分析。预后影响因素的单因素分析、多因素分析采用Cox风险回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

再程放化综合治疗组、单纯放疗组和单纯化疗组的局部缓解率分别为34.21%、37.50%和29.17%，无统计学差异(χ2=6.999，P=0.1359)(表1)。提示接受放化综合治疗的患者的近期疗效并未优于单纯放疗或单纯化疗。

表1 各组治疗近期疗效比较[n(%)]

2.2 远期疗效

再程放化综合治疗组、单纯化疗组和单纯放疗组1年生存率分别为73.70%、45.40%和32.90%(P=0.015)；2年生存率为52.10%、19.90%和21.90%(P=0.019)；3年生存率为47.4%、19.90%和21.90%(P=0.003)，结果有统计学差异(表2)。提示接受放化综合治疗的患者的远期疗效优于单纯放疗及单纯化疗。

表2 各组治疗远期疗效比较[n(%)]

2.3 生存期比较

本研究中，再程放化综合治疗组、单纯放疗组和单纯化疗组的中位无疾病进展生存时间分别为4个月(1～20个月)、2个月(1～7个月)和3个月(1～16个月)，无统计学差异(P=0.34)(图1)；再程放化综合治疗组的患者的中位总生存期为25个月(3～135个月)；单纯放疗组的患者中位总生存期为8个月(1～59个月)；单纯化疗组的患者中位总生存期为12个月(1～108个月)，有统计学差异(P=0.0089)(图2)。

2.4 局限期SCLC再程治疗生存相关因素分析

单因素分析显示：再程治疗方式、患者复发时KPS评分状态、患者复发时年龄、患者复发时出现远处转移、再程放疗剂量与SCLC的再程治疗生存期有关(P<0.05)(表3)。多因素分析结果显示：再程治疗方式、患者复发时出现远处转移、再程放疗剂量是患者的独立预后因素(P<0.05)(表4)。

2.5 治疗毒副反应评价

研究中出现的相关毒性反应大多数患者均可耐受。再程放化综合治疗组出现Ⅳ级的血液学毒性反应4名(10.5%)，出现Ⅲ级的血液学毒性反应6名(15.7%)；单纯化疗组出现Ⅳ级的血液学毒性患者2名(8.3%)，出现Ⅲ级的血液学毒性反应的患者7名(29.1%)；单纯放疗组1例出现Ⅲ级的血液学毒性反应(4.1%)(表5)。再程放化综合治疗组与单纯放疗组的患者均未出现Ⅱ级以上严重的放疗反应及并发症(表6)。三组之间毒性反应结果没有统计学意义。但再程放化综合治疗组和单纯化疗组毒性反应明显多于单纯放疗组，提示化疗可能导致毒性反应的发生，但患者可耐受。

图1 无进展生存期生存曲线

图2 总生存期生存曲线

表3 SCLC再程治疗生存相关单因素分析

表4 SCLC再程治疗后OS影响因素的多因素分析

表5 SCLC复发或进展后再程治疗的毒性反应[n(%)]

表6 SCLC复发或进展后再程治疗的毒性反应[n(%)]

3 讨论

肺癌是世界上发病率及死亡率均最高的恶性肿瘤，其中，SCLC约占肺癌总数的15～20%[1]。SCLC对初始放化疗极为敏感，但是容易出现复发及进展、生存期短，且目前暂无明显有效的靶向药物。对于局限期SCLC出现复发是否就直接意味着生存期的缩短目前暂无相关文献的报道，但是复发后行再程治疗可以提高患者的生存率[4]。目前，SCLC患者首程接受过放化疗后复发再程治疗的方法主要有化学治疗、放射治疗、营养支持治疗、姑息减症治疗及中药治疗。其中，再程放疗是重要的治疗手段，对于局部复发的非小细胞癌(Non small cell lung cancer，NSCLC)，有学者认为应在精准放疗的前提下给予单次大剂量，分割次数少的立体定向放射治疗技术(SABR/SBRT)[5-7]，但对于局部复发的SCLC，国内外暂无相关的文献报道。

研究发现，再程治疗放化疗联合疗效明显优于单纯放疗和单纯化疗，中位总生存期分别为15个月、8个月和6.5个月。欧广飞等[8]对180例患者行再程治疗的回顾性分析结果显示与本文相似。李治桦等[9]对152例患者行复发后再程化疗的研究结果显示：二线化疗可以为一线失败的患者带来生存获益，效果优于支持治疗。不同的方案近期缓解、无进展生存期和总生存期相似。总体的客观缓解率(Objective response rate，ORR)为39.5%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)为59.2%，另有相关文献报道得出相似的结果[10]。Gervais等[11]人对于复发性SCLC二线口服化疗(65例)与静脉化疗(66例)进行了相关对比，OS与PFS(月)分别是6.1vs. 5.8和3.0vs. 3.1，DCR为61.6%vs. 45.5%，证明了二线化疗时选择口服给药的方式也是可行的。对于二线单纯应用放射治疗的结果国内外暂无报道。

对于近期疗效的评价，Shi等[12]对接受二线治疗的SCLC患者的调查研究结果显示：PR14例(13.2%)，SD 30例(28.3%)，PD 62例(58.5%)。与本研究的近期疗效评价结果不一致。考虑是Shi等的研究入组患者包括确诊时即为广泛期的患者，所以PD患者比例明显增高。

本研究中未观察到明显的心脏及脊髓毒性反应，大多数患者均可耐受。放化组和放疗组出现的放疗毒性反应主要是Ⅰ级、Ⅱ级的毒性反应，包括头晕、皮肤色素沉着等。李治桦等[9]研究121例接受二线化疗的SCLC患者，其中最常见的血液学毒性为白细胞减少和贫血，Ⅲ度、Ⅳ度的白细胞减少和贫血发生率分别是32.4%和22.6%。与本研究结果相似。其四个亚组间血液学毒性没有差异，与本研究结果一致。于舒飞等[13]对二线化疗的研究结果也显示观察组与对照组间的血液学毒性和非血液学毒性的发生率没有统计学差异。

综上所述，再程放疗联合化疗对首程接受放化疗失败的SCLC患者的远期疗效是值得肯定的，毒性反应亦在可耐受范围内。若患者状态差，不适合化疗、拒绝化疗或不适合放疗、拒绝放疗，单纯放疗或化疗虽可以使患者获得相似的局部控制率，但远期疗效不及放化综合治疗。精准放疗技术的更新和进步，可大大降低对周围正常组织的损伤，在保护正常的肺组织的同时，可提高再程放疗剂量，使患者获得更长的生存，但对于接受再程治疗的患者的晚期毒副反应及并发症还有待于进一步观察。