呼吸门控技术在肝癌大分割放射治疗方面的剂量学优势

陈子印 白艳春 曹洋森 李 坚 徐丽丽 赵秋爽 汪 洋

中国四种最常见的肿瘤分别是肺癌、胃癌、肝癌和食管癌，这四种癌占所有癌症病例的57%[1]，同时我省肝癌发病率也较高[2]。放射治疗是肿瘤的三大治疗手段之一，但是应用到肝癌上面却不多，因为肝脏的耐受剂量低，加上过去的常规放疗损伤大。随着放射治疗技术和设备的发展，通过物理手段能够尽量降低正常组织的受照射剂量，放疗对肝癌的贡献越来越大，国内蒋国梁教授总结了原发性肝癌的治疗经验，乙肝病人全肝耐受剂量应小于23 Gy[3]。近年来将体部立体定向放射治疗(SBRT)应用在肝癌治疗方面的研究越来越多，而且取得了显著的疗效[4]。体部立体定向放射治疗是通过多源或者多弧集束照射将射线剂量集中在肿瘤部位，而周围正常器官受量很低，从而取得对肿瘤消融式的治疗。本研究应用4DCT定位，比较了呼气末3个连续时相和全呼吸时相两种靶区勾画方式的靶区体积差异和相同条件的大分割计划剂量学方面的差异，旨在设计出更好的定位和治疗方式来降低肝癌大分割放射治疗危及器官的照射剂量，更好的保护正常组织，扩展大分割放疗在肝癌方面的应用。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取2017年8月—2018年11月10例肝癌大分割放疗患者，其中男性6名，女性4名，年龄41～69岁(中位年龄56岁)。肝左叶3例，右叶7例。Child-Pugh A级8例，B级2例。

1.2 4DCT模拟定位

患者定位前一周在病房练习呼吸，呼吸平稳性和重复性满足要求后应用西门子Definition AS大孔径定位CT给患者做4DCT定位。患者平卧于SBRT定位体架内的真空负压袋上，双手向上举过头顶。将带有6个Marker方块至于患者腹部上，并在红外摄像头的监测下产生呼吸波形，待波形稳定后，进行4DCT扫描，扫描范围从膈肌上到双肾下。重建10个呼吸时相传输至MIM6.7.6工作站。

1.3 靶区和危及器官的勾画

由同一名副高以上放疗医师在MIP-10和MIP-3上分别勾画包含运动信息的全呼吸时相内靶区IGTV-10和呼气末3时相内靶区IGTV-3，在IGTV-10、IGTV-3的基础上外放5 mm形成CTV-10和CTV-3，外放5 mm形成PTV-10和PTV-3，危及器官的勾画包括肝脏、肾脏、小肠、结肠、胃、脊髓和心脏。

1.4 设备

西门子Definition AS大孔径定位CT进行4DCT定位，瓦里安IX高能医用直线加速器的呼吸门控(Gating)功能来进行门控式的放射治疗，图像引导系统(OBI)完成治疗前的体位验证，电子射野影响系统(EPID)完成治疗前的剂量验证，MIM工作站完成靶区和危及器官的勾画，治疗计划系统(Eclipse)完成放疗计划的设计工作。

1.5 治疗计划的设计

运用Eclipse治疗计划系统制定放疗计划，分别在全呼吸时相靶区上(Plan-10)和呼吸末3个连续时相靶区上(Plan-3)制定相同条件的7野动态调强计划(Sliding window)，处方剂量50 Gy/10 f/2周。危及器官按照美国医学物理师协会(AAPM)第101号报告和英国最新的大分割放疗危及器官限值文献具体要求限制[5-6]。靶区用相同的上下界条件、权重因子和计算网格，计划优化完成后均按照95%的PTV接受100%处方剂量进行归一。

1.6 靶区体积比较和计划的剂量学比较

首先比较IGTV、CTV、PTV靶区的体积差异；第二比较危及器官照射剂量，包括脊髓Dmax、肝脏平均照射剂量Dmean、肝脏小于15 Gy照射体积、肾脏平均照射剂量Dmean、小肠Dmax、结肠Dmax、胃Dmax、心脏Dmax；最后比较PTV的适型性指数(HI)和均匀性指数(CI)。

1.7 统计方法

应用SPSS 18.0软件对两种勾画的靶区体积，两种计划的危及器官所受照射剂量和靶区参数的比较行配对t检验(数据服从正态分布)，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两种勾画方式的靶区体积差异比较

全呼吸时相下勾画的IGTV-10大于呼气末3个连续时相下勾画的IGTV-3，外放形成的CTV-10和PTV-10大于CTV-3和PTV-3，差异均有统计学意义(P<0.05)。IGTV-10相比于IGTV3为：(83.25±78.50)ccvs.(42.09±49.51)cc(P=0.003)，CTV-10相比于CTV-3为：(154.50±111.78)ccvs.(103.05±80.16)cc(P=0.002)，PTV-10相比于PTV-3为：(116.81±95.97)ccvs.(72.50±68.17)cc(P=0.003)。选择呼气末3个连续时相勾画靶区能明显缩小靶区的体积，进而缩小照射范围，降低放射损伤(表1)。

表1 两种勾画方式的靶区体积差异比较(cc)

2.2 两组大分割计划危及器官剂量学比较

在剂量体积直方图(DVH)上读取出危及器官的受照剂量情况。在危及器官照射剂量方面两组计划有较大差异，呼气末3时相计划Plan-3更好的保护了危及器官，差异有统计学意义(P<0.05)。Plan-10相比Plan-3，肝脏Dmean为：(14.32±6.67)Gyvs.(11.40±5.49)Gy，小于15 Gy的肝脏照射体积为：(894.05±346.01)ccvs.(1000.49±303.96)cc(P=0.001)，小肠Dmax为：(26.50±11.82)Gyvs.(21.16±8.54)Gy(P=0.003)，结肠Dmax为：(25.59±12.38)Gyvs.(20.83±9.07)Gy(P=0.005)，心脏Dmax为：(20.38±17.21)Gyvs.(14.09±11.89)Gy(P=0.037)，脊髓Dmax为：(13.36±8.37)Gyvs.(12.01±7.35)Gy(P=0.026)，胃Dmax为：(25.09±11.66)Gyvs.(20.88±10.07)Gy(P=0.005)，肾脏Dmax为：(3.51±4.02)Gyvs.(2.63±3.43)Gy(P=0.030)。呼气末3时相计划相比全时相计划明显降低了各危及器官的照射剂量，更好的保护了正常组织(表2)。

表2 两组计划各危及器官的照射剂量比较

表3 两组计划HI和CI比较

2.3 两组计划的靶区适型性指数(HI)和均匀性指数(CI)比较

两组计划的HI和CI差异较小，无统计学意义(P>0.05)(表3)。

3 讨论

肝脏对放射治疗的耐受性低，在我国大多数肝癌病例为乙型肝炎或者丙型肝炎，过去采用的全肝或者半肝照射，致放射性肝病(Radiation induced liver disease，RILD)的发生率很高，所以放疗在肝癌方面的应用较少。随着放射物理和放射治疗技术的发展，特别是照射技术IMRT的应用和肿瘤呼吸运动管理技术的进步，使得放疗在肝癌中的应用越来越广泛。肝癌是一个中等放射敏感的肿瘤，大分割照射对它的杀灭效应可能更好。1995年，Blomgren等[7]最早应用SBRT治疗肝癌，针对11例原发肝癌，进行15～45 Gy，1～3次，获得100%的1年局部控制率，并且毒副作用很小。Kim等[8]报道放射治疗肝癌门静脉癌栓(PVT)的剂量反应关系，59例病人，肿瘤平均照射剂量在有反应组(CR+PR)和无反应组(NR+PD)分别为：BED=59.6±5.6 Gy10和54.9±8.5 Gy10(P=0.036)；剂量BED<58 Gy10和≥58 Gy10的反应率(CR+PR)分别为20%和54.6%(P=0.034)，提示疗效与剂量有关，总BED >58 Gy。本研究采用50 Gy/10 f/2周(BED=75 Gy)的大分割剂量分割方式，通过7野动态调强(Sliding window)技术尽量的提高肿瘤剂量，同时降低危及器官的剂量。

肝癌随呼吸移动度很大，在应用没有呼吸运动管理功能的外照射射线装置进行肝癌的放射治疗时，只能外放较大的个体化ITV来保证整个肿瘤的照射剂量，这无疑导致了很多危及器官受到了不必要的照射，增加了并发症发生的可能性，限制了靶区的总照射剂量。近年发展起来的4DCT技术和呼吸门控技术减小了肿瘤运动带来的正常组织过多照射问题。国内孙宗文等[9]和国外Seppenwoolde等[10]的报道指出了肿瘤在呼气末运动更加平稳，更适合治疗。本研究运用4DCT定位，比较分析发现呼气末3时相的靶区相比于全时相靶区，明显缩小了IGTV、CTV和PTV范围(P<0.05)，进而减小了照射范围。

在计划剂量学方面，给予两种靶区勾画方式的PTV 50 Gy/10 f/2周大分割处方剂量，相同的危及器官限值条件、靶区上下界和权重因子，计划完成后归一到相同的水平，即95%的PTV接受100%的处方剂量。通过对剂量体积直方图(DVH)数据的提取和比较发现在危及器官的保护方面，两组计划有较大的差异，并且差异有统计学意义(P<0.05)。在肝脏的照射剂量方面，平均照射剂量由(14.32±6.67)Gy降低至(11.40±5.49)Gy(P=0.001)，照射剂量小于15 Gy的肝体积(mL)方面Plan-10为(894.05±346.01)mL，Plan-3为(1000.49±303.96)cc(P=0.001)，通过比较发现呼吸门控计划更好的保护了肝脏组织，有降低放射性肝炎放生的可能性，其他危及器官的照射剂量也被不同程度的降低。靶区的HI和CI方面两组计划差异无统计学意义。

通过本研究发现相比于全时相的选择，呼吸末3个连续时相的靶区勾画方式在缩小肝癌靶区体积方面有明显优势，同时在计划剂量学方面降低了正常器官照射剂量，更好的保护了危及器官，这就为肝癌大分割放疗提供了更好的选择。本研究提示应用呼吸门控方式来开展肝癌大分割放射治疗是可行的，是一种值得被推广的放射治疗技术。