宫腔粘连相关研究进展

2019-02-09鄢雯影

实用妇科内分泌杂志(电子版) 2019年3期

鄢雯影

（四川大学望江医院，四川成都 610041）

宫腔粘连又称为Asherman 综合征（IUA），是各种宫腔炎症或者刮宫等宫腔操作导致子宫内膜损伤后形成的粘连，包括妊娠后清宫、非妊娠子宫诊断性刮宫、子宫肌瘤剔除术等，有些甚至形成子宫壁粘连[1]，是临床上人工流产后常见的并发症之一。临床表现主要是月经量的减少甚至闭经，周期性的下腹疼痛，甚至继发不孕、流产及早产，严重影响患者的身心健康。宫腔粘连会导致不孕、胎盘植入、试管婴儿胚胎植入失败等，近年来，由于性生活年轻化导致人工流产手术增加，导致IUA的发病率也相应增加，所以控制人工流产对于缓解IUA的发病率至关重要，另外近年来宫腔镜作为宫腔粘连诊断及治疗的主要手段。现将宫腔粘连的病因、发生机制、临床表现、分类、诊断、治疗及预防的研究进展综述如下。

1 宫腔粘连的病因及相关因素

IUA的发生与子宫内膜基底层的损伤和内膜的感染密切相关，有研究指出，大部分的宫腔粘连为宫腔操作导致[2],各种妊娠或者非妊娠的原因造成宫腔创伤后导致子宫内膜基底层受损，继而内膜纤维化形成宫腔粘连，宫腔粘连与人工流产有一定的相关性，但是人工流产清宫的次数与IUA的发病率没有相关性，宫腔粘连与人工流产次数没有明显统计学关系。宫腔操作时消毒不充分，宫颈软化不完全，清宫过程中宫腔负压过高等原因以及术前慢性子宫炎及术后的感染是发生宫腔粘连的一个重要原因[3]。另外，术前子宫内膜及宫颈管的炎症可能会加重宫腔粘连的程度[4]。稽留流产，即胚胎死亡滞留宫腔未及时排出，滞留的胚胎组织与子宫壁粘连紧密，导致清宫手术困难，容易损伤子宫内膜，同时胚胎死亡后机体雌激素下降导致宫颈管弹性差，清宫手术扩张宫颈困难，易导致宫颈撕裂而发生宫腔粘连。

有研究指出，宫腔粘连的高危因素包括：生殖道感染或结核史、诊断性刮宫、子宫肌瘤剔除术、子宫动脉栓塞、宫腔镜手术、妊娠后清宫、滋养细胞疾病清宫、苗勒管畸形、放环术以及盆腔放疗等[5]。

有研究数据指出，稽留流产与人工流产相比更容易导致宫腔粘连的发生。稽留流产时因胚胎组织死亡时间久，导致与子宫壁粘连紧密，清宫手术困难，而且稽留流产时子宫内膜受损严重，从而导致IUA的发病率有增加的趋势[6]。然而对于绝经后的妇女中IUA的发生机制有很多推测，偶有报道因绝经后阴道不规则出血行宫腔镜检查时发现IUA，可能为育龄期有宫腔操作史造成IUA后绝经阴道出血，对于化疗患者宫腔镜发现IUA可能为化疗药物杀死肿瘤细胞同时对子宫内膜的损伤进而导致IUA的发生。有些患者发现无相关手术史等高危因素也发生宫腔粘连，说明遗传因素也是宫腔粘连发病的危险因素之一[7]。

有研究指出，宫腔镜手术与清宫术清除残留胚胎组织对于术后的妊娠率明显增高，术后的IUA的发生率也明显降低[8]。重度宫腔粘连的子宫内膜病理改变有：亚细胞化生、核糖体丢失、线粒体肿胀、血管闭锁、缺氧致细胞化生[9]。幼稚子宫以及偏小子宫发生宫腔粘连的几率增加。在剖宫产手术中压缩缝合子宫壁也有增加宫腔粘连的概率。

2 宫腔粘连形成的机制

人工流产时反复的刮宫宫腔操作可致宫颈管及子宫内膜的损伤，甚至宫腔创伤以及感染，这是发生IUA的一个重要的机制。人流以及自然流产清宫时因为妊娠子宫软，子宫壁较薄，子宫间质细胞疏松、水肿，操作时容易损伤子宫内膜基底层，甚至肌层，继而引起子宫内膜基底层的异常愈合，发生宫腔粘连。另外，妊娠期母体为适应胚胎免疫能力下降，M2巨噬细胞和上皮内T细胞受到抑制，此时宫腔操作极易导致感染，容易损伤子宫内膜，导致血管再生障碍，进一步导致宫腔粘连的发生[10]。

2.1 宫腔感染导致IUA

任何病原体感染宫腔以后导致宫腔内膜损伤后形成瘢痕纤维化导致宫腔粘连的发生，宫腔前后壁发生炎症反应，进而导致子宫内膜纤维化，形成瘢痕组织，导致宫腔粘连的发生。

2.2 子宫内膜损伤导致IUA

子宫内膜修复障碍可能是IUA的主要发病机制，在月经周期中，子宫内膜由基底层和功能层构成，功能层受卵巢激素的调节，周期性的脱落，基底层可以增殖修复子宫内膜，形成功能层，每次月经来潮前，雌孕激素下降，引发大量的细胞级联反应，功能层脱落形成月经，随后随着雌激素水平的上升，子宫内膜迅速增殖得以修复，当任何原因导致子宫内膜基底层甚至内膜外肌层损伤后形成瘢痕组织后就容易形成宫腔粘连[11]。子宫内膜损伤以后内膜的成纤维细胞的溶菌酶活性降低，内膜增生减低，瘢痕纤维增生明显，导致宫腔粘连的发生。新近的研究显示，子宫内膜基质细胞中血管紧张素II增加肌成纤维细胞中肌动蛋白及Col I型胶原和纤维连接蛋白的合成，促进子宫内膜细胞增殖分化成肌成纤维细胞[12]。子宫内膜的损伤程度与手术的性质、时间以及次数有密切的联系[13]。

研究表明，血管生成是子宫内膜修复过程中的重要步骤，血管内皮生长因子（VEGF）具备增强血管通透性和促进血管增生的作用，VEGF在IUA术后恢复的患者中高表达，术后月经恢复的IUA患者子宫内膜血流丰富，促进子宫内膜的修复。

2.3 神经反射学说

Asherman认为宫颈内口存在大量的神经节及高度分化的感觉小体，刮宫或其他损伤宫腔的操作时反复刺激宫颈内口引起反射性痉挛，内口附近上皮裸露就会发生粘连，持续存在的反射性痉挛就会导致IUA的发生。

2.4 干细胞学说

干细胞是一类具有自我复制能力的细胞，能够分化为多种功能细胞。有研究证实子宫内膜中具有多分化潜能的干细胞，能够分化为子宫内膜细胞使其再生，然而反复宫腔操作可导致内膜干细胞及干细胞壁龛受损，引起子宫内膜的修复障碍，从而导致IUA的发生[14]。

2.5 低雌激素状态

子宫内膜受损时，血流降低，雌激素水平降低，应答不足，加重宫腔粘连。雌激素通过与雌激素受体结合产生作用，而雌激素受体在子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞中有表达，且腺上皮细胞中表达高于非粘连组，与IUA的严重程度呈正相关，提示雌激素可能与IUA的发生相关。同时，雌激素能上调TGF-β1的表达，加速纤维化，导致IUA的发生，但是雌激素的促子宫内膜修复的功能强于纤维化的作用。

2.6 高雌激素状态

机体处于高雌激素时子宫内膜容易形成纤维化。妊娠期母体处于高雌激素状态，有学者认为，雌激素虽然有促进子宫内膜增殖的作用，但是对细胞因子TGF-β有上调作用，TGF-β表达上调可刺激细胞外基质（ECM）的形成，使纤维蛋白和ECM在子宫内膜中堆积，参与组织粘连的发生。妊娠状态下，高雌激素导致TGF-β上调，最终导致宫腔粘连的发生。

2.7 子宫肌瘤剔除术

临床上，子宫肌瘤剔除术后月经减少的患者宫腔镜下发现为重度的宫腔粘连。有报道指出，子宫肌瘤剔除术造成宫腔粘连与子宫肌瘤的数目有关，而与子宫体积、肌瘤的重量以及手术失血量等无关[15]。

3 宫腔粘连的临床表现

临床上，宫腔粘连常见的临床表现为周期性的下腹疼痛（常为宫颈管或者宫腔下端粘连），月经量的稀少甚至闭经，但是有些患者表现为经期的延长或者阴道不规则出血、不孕或者异位妊娠，妇科检查为：子宫常大，有轻度压痛，宫颈举痛，双侧附件区有压痛，辅助检查：口服雌孕激素无撤退性出血，排除卵巢原因导致的闭经，超声提示子宫内膜分布不均匀，绝经后子宫内膜增厚。IUA在二维超声中的表现为：子宫内膜变薄或者子宫内膜回声不均匀，但是在三维超声中的表现为：子宫内膜回声不均匀，内膜线不连续，可见不规则低回声区，内膜回声与肌层回声分界不清，宫腔有不同程度积液[16,17]。子宫输卵管造影检查提示宫腔狭窄，形态不规则，宫腔形状异常。对于子宫内膜息肉、内膜碎片等显示仍为充盈缺损，假阳性率高，因此在宫腔镜面世之前子宫输卵管造影只能作为IUA的初筛方法。核磁共振（MRI）检查对于宫颈管粘连引起的宫腔闭塞显影有优势，但是临床上价格昂贵，缺乏其敏感的诊断依据，所以应用并不广泛。

宫腔粘连的临床表现与粘连的部位、面积以及性质密切相关。宫腔粘连的范围与月经量的减少程度成正比，宫腔粘连与停经时间有一定的相关性，停经时间越久，粘连越严重。这是由于子宫内膜的基底层损伤以后纤维化形成粘连带，当每次月经来潮时子宫内膜的功能层脱落周围的血管床裸露，导致形成的纤维组织不但不脱落反而蔓延，所以停经时间越久，粘连越严重。

4 宫腔粘连的分类

4.1 March分类

宫腔粘连宫腔镜的分类标准（按照欧洲妇科内镜协会IUA分类标准）March分类[18,19]：轻度IUA即粘连范围＜宫腔1/4，宫腔上端及双侧输卵管开口未见粘连；中度IUA即粘连范围为宫腔1/4～3/4，无宫腔壁的粘连，宫腔上端及双侧输卵管开口有不同程度的闭锁；重度IUA即粘连范围超过3/4以上，宫腔上端及双侧输卵管开口完全闭锁。

4.2 Hamou分类

根据不同的粘连部位[19]，分为峡部粘连、边缘粘连、中央粘连、严重粘连。

4.3 Wamsteker分类

1989年欧洲妇科内镜协会在1997年进行修订后将IUA分为I～V类[19]，I级：片状或膜状粘连（宫角未受累）；II级：单发膜状粘连（双侧输卵管开口可见）；IIa级：宫颈内口粘连；III级：多发致密粘连（宫腔桥带状粘连；一侧输卵管开口受累）；IV级：广泛宫腔致密粘连，宫腔部分或全部受累（双侧输卵管开口不可见）；Va级：广泛宫腔瘢痕形成及纤维化伴有I或II度粘连（伴有闭经或明显月经过少）；Vb级：广泛宫腔瘢痕形成及纤维化（伴有III或IV度粘连；伴有闭经）。

4.4 Donnez分类

I级：中央部桥状粘连；Ia级：片状/膜状粘连（内膜性粘连）；Ib级：肌纤维/结缔组织粘连；II级：边缘部粘连；IIa级：齿突状粘连；IIb级：一侧宫角闭锁；III级：子宫输卵管造影未见宫腔；IIIa级：宫颈内口粘连（假Asherman综合征）；IIIb级：广泛宫壁粘连，正常宫腔消失（真Asherman综合征）。

5 宫腔镜治疗宫腔粘连

目前，宫腔镜成为IUA诊断的金标准，因为宫腔镜下可以直视粘连的部位、范围、性质并且可以准确进行分离粘连[20]，减少漏诊率，在诊断的同时进行治疗，对于宫颈内口粘连的患者可以用探针试着进入宫腔治疗，但是对于宫腔形成肌性粘连的患者，采用宫腔镜治疗，对于轻中度的IUA效果明显，但是对于重度宫腔粘连的患者，月经恢复及改善妊娠结局仍然不是很理想。另外，有学者提出，清宫手术前给予米索前列醇软化宫颈，降低扩张宫颈难度，减少宫颈管的撕裂损伤，减少术中出血量，降低宫腔粘连的发病率[21]。宫腔粘连的纤维组织随着时间推移逐渐瘢痕化形成子宫内膜永久性损伤，进而增加IUA治疗的难度[22]。

宫腔粘连治疗常采用宫腔镜下粘连分解术，包括钝性分离和电切手术，术后给予口服雌孕激素人工周期促进子宫内膜再生治疗。术后同时给予宫内安置节育器或者水囊、注入透明质酸钠预防再次粘连，虽然目前宫腔镜是诊断和治疗IUA的常规方法，但是对于重度的IUA术后恢复并不理想，术后患者的妊娠率并没有明显改变，对于稽留流产后的患者应及早清宫，减少稽留组织与子宫壁的粘连，减低IUA的发生率。

有学者认为，宫腔镜治疗宫腔粘连对于适合的妇女没有次数的限制，对于小于35岁的妇女，宫腔镜可以治疗直到宫腔解剖见2个开口为止。有学者指出，宫腔粘连分离术后月经恢复大约在80%左右。对于宫腔粘连术后再度评估显得至关重要，有报道指出，重度宫腔粘连术后有一半的患者出现再次粘连，中度宫腔粘连后有21.6%的患者出现再次粘连，目前宫腔镜检查术是临床上比较常用的方法，其简单也比较直观，及早诊断及治疗对于重度宫腔粘连发生再度粘连至关重要。宫腔镜检查患者耐受性好，操作方便，易于在门诊开展，因此宫腔镜检查是目前诊断和治疗IUA的主要方式。

5.1 口服雌孕激素人工周期治疗宫腔粘连

正常状态下，子宫内膜腺体、间质细胞中的子宫内膜雌激素受体（ER）表达会在内膜增殖期大量增加，分泌期逐渐下降。利用大剂量雌激素可促进残存子宫内膜的增生，并且抑制子宫内膜向分泌期的转化，使子宫内膜持续处于增生期，从而有效预防宫腔粘连的发生。大剂量的激素术后使用促进子宫内膜增生，迅速覆盖既往的纤维瘢痕，加速上皮化，刺激新生内膜的生长，可以恢复子宫的内环境，同时防止宫腔粘连，有研究显示[23]，宫腔镜分离粘连术后分析粘连越重口服雌激素高剂量组术后疗效高于低剂量组，但是单纯使用雌激素会引起阴道点滴出血，并且宫腔镜下内膜粘连的可视度，所以临床上采用雌孕激素人工周期疗法可以避免此缺点。

目前，宫腔镜检查术虽然是宫腔粘连的常用方法，但新型的治疗方式，如宫内节育器、子宫支架、透明质酸、Foley导尿管，也被证实可预防宫腔再次粘连，同时，干细胞的移植为宫腔粘连的治疗更是提供了新的治疗思路。

5.2 干细胞移植治疗IUA

子宫内膜干细胞包括子宫内膜上皮祖细胞、子宫内膜间充质干细胞、子宫内膜内皮祖细胞，这些都参与了月经后子宫内膜的增生修复，干细胞具有子宫内膜高度增生的功能，在体内重建子宫内膜细胞。子宫内膜可以从月经血或子宫内膜活检获得，并且在体外增殖分化。

目前，已有报道称使用干细胞移植宫腔后成功妊娠的案例[24]，所以临床上致力于骨髓干细胞移、骨髓间充质干细胞、子宫内膜干细胞等干细胞植也是治疗宫腔粘连的一个潜在的前景。

5.3 预防宫腔再粘连

5.3.1 宫内节育器

对于重度的宫腔粘连临床上常采用安置宫内节育器进行处理。虽然，采用宫内节育器可机械隔离宫腔，预防宫腔粘连，但宫内节育器在与子宫壁未接触的地方仍然有粘连的可能[25]，有文献报道，宫内节育器预防宫腔粘连再度发生并不因宫腔粘连的严重度而发生改变。

5.3.2 双腔导尿管

也有临床工作者采用Foley双腔导尿管预防宫腔粘连发生的病例，研究显示，球囊分离宫腔预防宫腔粘连的效果比IUD分离效果更好，导尿管机械分离子宫壁，充分分离子宫壁，减少粘连的机会，还可以压迫子宫壁预防术后出血，让子宫内膜沿导尿管球囊修复，同时，导尿管也能引流宫腔积液，利于子宫内膜的修复，但是导尿管压迫时间久容易感染，而且有报道Foley导尿管安置后的受孕率高于宫腔镜下宫内节育器的安置[26]。

5.3.3 透明质酸

透明质酸为一种高粘弹性及仿形性高分子聚糖，作用原理为透明质酸钠抑制炎性细胞激活，并且抑制血小板的沉积，起到抗炎、防止粘连的作用，同时具有润滑的作用，避免创面摩擦，防止粘连。术后也可采用透明质酸钠注入宫腔防止粘连，透明质酸可以产生短暂的机械阻隔，促进子宫内膜的增生，预防宫腔粘连。

5.3.4 小剂量阿司匹林

小剂量阿司匹林一方面抑制血小板活性，防止微血栓的形成，另一方面对抗炎症介质导致的血小板聚集，增加组织血供。