高血栓负荷ST段抬高型心肌梗死患者静脉内和冠状动脉内给予替罗非班对心肌组织灌注的比较研究

邱晓娜，马洪山，张萍

有研究发现ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者罪犯血管常常处于急性完全闭塞状态，血栓负荷较重，即使开通梗死相关动脉仍有5%～15%患者远端心肌组织不能获得有效灌注，甚至可能会发生心原性死亡及主要不良心脏事件，慢血流/无复流发生率达 5%～25%[1-2]。无复流会造成心肌微循环损伤，产生不良心血管事件，影响患者预后[3]。替罗非班是一类血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，针对血小板聚集的最后通路来发挥作用，可有效抑制血小板的聚集及后续血小板血栓的形成。本研究的目的是通过观察不同途径应用替罗非班的临床疗效，探讨冠状动脉内应用替罗非班是否会改善心肌组织的灌注。

1 资料与方法

一般资料：根据《2012年中国经皮冠状动脉介入治疗指南》本研究选取2017年10月至2018年4月于我院行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的首发STEMI患者79例。根据替罗非班给药途径的不同将入选患者随机分成急诊PCI联合静脉内替罗非班组（A组）39例、PCI术联合梗死冠状动脉内替罗非班组（B组）40例。入选标准：（1）符合国际通用诊断标准发病在12 h以内在我院行PCI的STEMI患者，同时成功置入雷帕霉素药物洗脱支架。（2）冠状动脉病变符合以下条件：①病变位于冠状动脉近段或近中段；②“罪犯”血管非左主干；③冠状动脉内有大量血栓影或提示有冠状动脉内血栓的形态特征。（3）无抗凝、抗血小板禁忌证。（4）对盐酸替罗非班无过敏。 排除标准：（1）高热或有感染者；（2）显著出血倾向，对替罗非班或肝素过敏；（3）妊娠或哺乳期女性；（4）近期应用过GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂进行治疗；（5）美国纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；（6）心原性休克；（7）严重肝、肾功能不全；（8）近期内有外伤、脑血管意外、大手术病史；（9）贫血；（10）冠状动脉内无血栓影。

血液标本收集：所有符合入选标准的患者于入院时抽取静脉血3 ml/管（促凝管），PCI后于第二天清晨6时再次抽取静脉血3 ml/管，检测人可溶性CD40L（sCD40L）及基质金属蛋白酶9（MMP-9）蛋白的血标本在室温静置30 min后3 500 r/s，离心15 min，保留血清，于-40℃冰箱保存，备用。Bio-Swamp品牌sCD40L及MMP-9 ELASA试剂盒均购自昆明皇宝商贸有限公司，步骤严格按厂家提供的说明书进行操作。

术前及术后常规用药：患者入院后术前常规给予阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg口服。手术过程中经动脉鞘管注射肝素，达到肝素化，术中发现血栓后A组首先予以替罗非班10 µg/kg静脉注射，继而以维持量 0.15 µg/（kg·min）维持 24～48 h；B组经抽吸导管行血栓抽吸，术后经抽吸导管注射替罗非班 10 µg/kg，以维持量 0.15 µg/（kg·min）维持24～48 h。主要不良心血管事件包括复发心肌梗死、心律失常、心绞痛、轻微出血、血小板减少、死亡。

统计学分析：数据均采用EXCEL表格进行录入，通过SPSS24软件展开统计学研究分析，运用均数±标准差代表计量数据，计数资料用百分比或率表示，两组之间的比较通过独立样本t检验或χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者基本资料分析（表1）：两组患者在性别，年龄，合并症（高血压、糖尿病、高脂血症），梗死相关血管，置入支架数量等差异均无统计学意义（P＞0.05）。

两组患者临床资料的比较（表2）：在PCI后即刻：B组与A组相比，心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流 3级比例明显增高（87.5% vs 64.1%，P=0.015）；术后：B组与A组相比，2 h ST段完全回落率、术后10天血小板功能（PF）明显降低（P＜0.05）；术后12 h B组患者血清中的sCD40L及MMP-9蛋白明显低于A组（P＜0.05），且A、B两组术后12 h sCD40L及MMP-9蛋白均较术前降低（P＜0.05）。住院期间主要心血管不良事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者基线资料比较结果[例（%），

表1 两组患者基线资料比较结果[例（%），

注：A组：急诊PCI联合静脉内替罗非班组;B组：急诊PCI联合梗死冠状动脉内替罗非班组。PCI：经皮冠状动脉介入治疗

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表2 两组患者临床资料的比较（

表2 两组患者临床资料的比较（

注：A组：急诊PCI联合静脉内替罗非班组; B组：急诊PCI联合梗死冠状动脉内替罗非班组。PCI:经皮冠状动脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验; PF：血小板功能;sCD40L：人可溶性CD40配体; MMP-9：基质金属蛋白酶9。与同组PCI前比较*P＜0.05

A组 (n=39) B组 (n=40) T/X2 P值TIMI血流3级 [术前/术后即刻，例 (%)]0/25 (64.1) 0/35 (87.5) 5.918 0.015 PCI后[例 (%)]2 h ST段完全回落情况 14 (35.9) 27 (67.5) 7.944 0.019术后10天 PF 1.41±0.19 1.25±0.19 -3.869 ＜0.001 PCI前sCD40L (ng/L) 162.25±80.82 166.66±112.51 0.199 0.840 MMP-9 (ng/ml) 1.41±0.99 1.24±1.15 -0.684 0.496 PCI后12 h sCD40L (ng/L) 130.63±58.978* 99.48±57.74* -2.373 0.020 MMP-9 (ng/ml) 1.00±0.55* 0.63±0.52* -3.100 0.003主要不良心血管事件[例 (%)]5.299 0.506复发心肌梗死 2 (5.1) 0 (0.0)心律失常 3 (7.7) 2 (5.0)心绞痛 2 (5.1) 2 (5.0)轻微出血 2 (5.1) 1 (2.5)血小板减少 1 (2.6) 0 (0.0)死亡 1 (2.6) 0 (0.0)项目

图1 MMP-9、PF与sCD40L相关性分析图

相关性分析（图1）：对各项指标进行相关性分析，发现sCD40L与MMP-9、sCD40L与PF值有明显相关性（r=0.697，P＜0.001；r=0.492，P＜0.001）。

3 讨论

对于STEMI患者，急诊PCI可以有效的开通梗死相关血管，及时恢复血流灌注，但仍有部分患者会出现慢血流和无复流现象，可能是由于支架和球囊的挤压作用，导致极易碎裂的血小板血栓破裂脱落，形成微栓子阻塞远端血管，也有研究认为无复流实际是心肌缺血再灌注损伤的一个方面，心肌二次损伤，炎症因子及免疫应答参与其中，导致血管内皮功能异常，使得 PCI 的疗效不理想。防治无复流是减少主要不良心血管事件发生率的关键之一。替罗非班作为GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂，针对血小板聚集的最后通路来发挥作用，起效快，在给药后5 min对血小板的抑制作用可以达96%[4]。但由于梗死相关动脉多无前向血流导致静脉用药局部血药浓度低[5]，因而在实际临床应用中，部分STEMI患者在进行PCI联合静脉应用替罗非班依然会有“无复流”的情况[6]。本研究从术后即刻TIMI血流分级、术后2 h ST段回落情况、术后10天血小板功能、术前及术后12 h血清中sCD40L及MMP-9含量及住院期间主要不良心血管事件发生率等进行比较，结果显示替罗非班可以有效的抑制血小板聚集，冠状动脉内推注替罗非班相比静脉用药能更好的预防无复流和慢血流，且不增加出血事件的发生，这与庞军等[7]Meta分析结果一致。术后成功开通血管后TIMI血流分级及监测抬高ST段回落情况可预测心肌组织的灌注程度，评价急性STEMI急诊PCI疗效及预测患者近期预后。本研究B组术后TIMI血流分级及2 h ST段完全回落率较A组明显增高，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。说明冠状动脉内给予替罗非班能更有效的恢复心肌细胞的再灌注，对近期预后疗效更好。血小板在STEMI的发病机制中有重要作用，在PCI中，强效和快速的血小板抑制作用可以降低围手术期血栓及并发症的风险，降低无复流发生率。Sonoclot分析仪在血栓管理中较血栓弹力图有更好的效果，能够提供凝血进程的全部信息，其中PF 由与分析仪相连的Signature viewer电脑软件依据血液标本结束液态阶段（纤维蛋白多聚体形成）后凝血收缩的强度及速度（凝血收缩过程中Sonoclot曲线各点的微积分值）计算出的相对值，可反映血小板功能而不受血小板数量的限制[8]，本研究应用Sonoclot监测患者术后10天 PF值，结果显示B组PF较A组低，两组间比较差异有统计学意义。表明冠状动脉内应用替罗非班可以更有效的抑制血小板功能，减少围手术期血栓形成事件。 CD40L是肿瘤坏死因子超家族中的一种Ⅱ型跨膜蛋白，在多种细胞及血小板中表达，sCD40L 是血液中存在的CD40L的三聚肽片段，具有生物活性，MMP-9是一种Zn2+依赖性的中性蛋白酶，参与合成分泌炎性因子促进炎症发生[9]，sCD40L、MMP-9 等炎症因子参与动脉管壁的炎症反应，可贯穿动脉粥样硬化的始终，最终导致斑块破裂[10]，有研究表明sCD40L的升高是急性冠状动脉综合征患者死亡率上升的独立预测指标[11]，而Napoleão等[12]研究表明sCD40L水平与复发性缺血的风险有相反的关系，即低水平的sCD40L在AMI患者中是有害的。也有研究认为sCD40L与冠状动脉疾病的血栓和炎症缺乏相关[13]，目前血浆sCD40L和心血管风险之间的联系在文献上是不一致的。本研究通过ELASA法检测患者术中（肝素化后的血清）及术后12 h sCD40L和MMP-9的含量，结果表明，两组患者术中血清sCD40L及MMP-9差异无统计学意义，术后两组患者炎症因子均有不同程度的降低（P＜0.05），冠状动脉内应用替罗非班炎症因子的降低更为显著（P＜0.05），说明冠状动脉内应用替罗非班可以更有效的下调sCD40L及 MMP-9蛋白的表达，对于心肌梗死的患者起到保护作用，早期应用使患者明显受益。我们猜测sCD40L在冠状动脉疾病（CAD）的不同阶段有不同的作用，急性期降低的sCD40L对患者是有益的，通过相关性分析发现sCD40L与MMP-9、sCD40L与PF值在某种程度上存在相关性，表明MMP-9可能通过CD40-CD40L通路发挥作用，抑制炎症因子对降低血小板活化水平有辅助作用。本研究住院期间主要心血管不良事件发生率冠状动脉组有降低趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05），两组出血几率无明显不同，无致命性出血事件。本研究结果表明经冠状动脉内注射替罗非班能取得较高的组织灌注水平，可能与抑制炎症因子有关，不增加大出血风险。本研究统计的心血管不良事件主要在住院期间，并没有对患者进行远期随访，且临床试验具有很多不可控因素，可能会对试验结果造成一定的偏差，本研究是小数据研究，存在一定的局限性，未来需要更多样本进一步研究。