1例CHRB1基因变异导致的先天性肌无力综合征伴喂养困难、反复呛奶

刘丽清，何宇坡

（广东省水电医院 儿科，广东 增城 511340）

0 引言

先天性肌无力综合征Congenit al Myast henia Syndr ome，CMS）是一组由于遗传缺陷导致的异质性神经肌肉接头功能障碍的疾病，常见于新生儿或婴儿, 也见于儿童期或成年[1]。19世纪70年代CMS作为一种特定的临床疾病被认识[2-3]，随着全外显子测序（WES）技术的发展，越来越多的致病基因被报道，目前为止，共有20余个基因报道与CMS相关[4]。以常染色体隐性遗传(AR)形式遗传的CMS，编码CHRB1基因为AchR（抗乙酰胆碱受体）缺乏，为achRB1基因突变，定位于chr 17的病例，经文献检索，国内报道CHRNE病例3例，均为成人型，未见CHRB1突变报道病例。本例报道我院诊治的CHRB1基因突变导致的CMS，并结合文献详细分析其临床特征。

1 临床资料

患儿男性，5个月，因“生后喂养困难、反复呛奶6月加重伴青紫30分钟”于2018-10-27在门诊插管后收住儿科病房。患儿为G4P2，足月剖宫产娩出，出生体重3250 g。其母孕期有妊娠期糖尿病，患儿生后出现进行性呼吸困难，考虑NRDS收住NICU呼吸机辅助呼吸，气管内注入PS等治疗，72小时后撤机，改NCPAP支持通气，同时鼻饲注奶，喂养过程中反复呛奶，怀疑气管食道瘘，行肺CT三维重建、食道造影及支气管纤维镜检查，诊断为咽腔狭窄（舌后坠）；先天性喉软骨发育不良（Ⅰ型）；支气管黏膜炎（咽部反射欠佳伴反流，未见气道瘘）；食管造影：未见明确器质性病变。在我院新生儿科进行喂养护理，抬高床头后，反流较前减少。于2018-6-6出院，出院时患儿不会自行吸吮，四肢肌张力低，带鼻饲管家中喂养。家中备有吸痰器NCPAP，定时在门诊更换鼻饲管，期间因反复呛奶在我院急诊科就诊处理。先后四次因呛奶引起窒息发绀在儿科住院气管插管呼吸机辅助治疗。生后6个月，仍不会吸吮，竖头不稳，不会翻身及独坐，眼神交流可。家族史：父母体健，否认近亲结婚。患儿兄长为其母亲G1P1，现年3岁，生后有类似喂养困难情况，程度较轻，随着年龄增长消失，家长诉目前无肌无力临床症状。

入院体检：体重5 kg，身长64 cm，头围36 cm。神志清，眼神可，呼吸略促，无发绀。眼睑下垂，眼球运动各方向到位，对光反射正常，双侧额纹、鼻唇沟对称。四肢肌力Ⅲ-Ⅳ级，肌张力低，腱反射均可引出。余未见异常。

2 辅助检查

患儿新斯的明试验阳性，肌酶谱正常。血乳酸正常，血、尿筛查无特异性改变，脑电图、心电图、食管造影未见特异性改变。电子支气管镜检查咽腔狭窄（舌后坠）；先天性喉软骨发育不良（Ⅰ型）；支气管黏膜炎（咽部反射欠佳伴反流，未见气道瘘）。头颅MR示左额顶颞部蛛网膜下腔间隙增宽、右额部脑膜线样强化。

3 基因分析

分别抽取患儿及其父母外周血2ml，对患儿DNA进行线粒体病及5000余中遗传病二代测序，对二代测序发现的致病突变经Sanger测序验证，并对患者父母进行相同基因突变位点验证。发现CHRNB1基因杂合变异c.452G＞A（p.C151Y）c.727C＞T（p.R243C），同时测序数据显示这俩个变异遗传自其父亲和母亲（均为杂合状态）。

4 讨论

先天性肌无力综合征(congenit al myast henic syndrom，CMS )是由于神经-肌肉接头处的突触前、突触、突触后缺陷，导致神经一肌肉传递障碍，而产生的一组临床表现相似的肌无力疾病。常发生于新生儿或2岁以前的幼儿，亦可发生于成人。临床上极少见，发病率低于1 /50万，且其临床表现与重症肌无力相似，易被误诊为重症肌无力。CMS按其临床及遗传特征可分为3型:Ⅰa家族性婴儿型重症肌无力(Famil ial inf an-t il e，myasthexr ia gr avis，FIMG)；Ⅰb家族性肢带肌无力；Ⅰc终板乙酞胆碱脂酶缺乏症(end p l at e acet yl chol inest er ase def iciency，EAD)；Ⅰd乙酞胆碱受体缺乏(AchR def iciency)；Ⅱ先天性慢通道肌无力综合征(sl og-channel congenit al，myasthenic syn-dr ome, SCCMS)；Ⅲ无家族史的散发性病例[5]。CMS为遗传性疾病，遗传学因素起重要作用，近年来随着分子遗传学对CMS的深入研究，已经定位了7个致病基因且克隆了6个[6]。

CHRNB致病基因定位于17p12-p11，属于常染色体显性遗传（AD）。是引起SCCMS的一个致病基因，主要通过在AchRβ亚基的M2的功能区域内杂合性氨基酸及密码子的替换，导致AchR对Ach的亲和力明显增加，AchR活动时间延长，突触后膜广泛性重建。受体通道出现渗漏。目前已知的病变基因有在AchRβ亚基的M2功能区内有一个杂合性撷氨酸266→蛋氨酸的替换及AchRB基因中有一个自发突变，即密码子263C→A的颠换，从而产生了亮氨酸→蛋氨酸的替换，另外还发现了3个缺失性突变。CHRNB1基因编码乙酰胆碱受体，相关疾病为常染色体隐性遗传的先天性肌无力综合征2c型伴乙酰胆碱受体缺陷和常染色体显性的慢通道先天性肌无力综合征2A型。此例患儿基因杂合变异c.452G＞A（p.C151Y）c.727C＞T（p.R243C），属于常染色体隐性遗传（AR），属于先天性肌无力综合征2C型伴乙酰胆碱受体缺陷。目前暂无报道。

文献报道，部分患儿合并发育落后，头颅MRI 提示脑萎缩样改变，或髓鞘化延迟，推测一是由于反复发作性呼吸暂停致缺氧性脑损伤；二是认为这本身就是胆碱乙酰基转移酶缺乏的表现，这是基于胆碱乙酰基转移酶也在中枢神经元广泛表达，且文献报道在多种神经系统疾病如婴儿猝死综合征 (SIDS)、Al zheimer病、Hunt ingt on病、Ret t综 合征等 检测到胆碱乙酰基转移酶活性减弱。但多数学者更倾向于缺氧性脑损伤的推测。

胆碱酯酶抑制剂有效是支持肌无力综合征的有力证据。两种类型的CMS却会因胆碱酯酶抑制剂的应用而加重，分别是慢通道综合征和胆碱酯酶缺乏症。

在辅助检查方面，尽管有例外的报道，但抗乙酰胆碱受体抗体和肌肉特异性受体酪氨酸激酶阴性是诊断CMS的必要条件。神经电生理检查对CMS的诊断具有重要意义，多表现为低频神经重复电刺激(2-3 Hz) 正常，而持续5 min的高频(10 Hz)神经重复电刺 激，可观察到持续递减反应-复合肌肉动作电位(CMAP)和终板电位(EPP)振幅递减50%以上(正常递减＜30%)，并在至少5 min后缓慢逐渐恢复。 此项检查难以在儿科实施，对高度疑似患者尽早行基因检有助于早期诊断。

此患儿属于先天性肌无力综合征2C型伴乙酰胆碱受体缺陷，主要临床表现为喂养困难、新生儿肌张力低下、肌无力、终板肌病。呼吸功能不全等。此例患儿表现为早期反复呛奶及喂养困难，伴发呛奶窒息，肌力低下等表现，曾考虑遗传代谢性疾病，建议家长行WES检测，家长始终抗拒。在患儿5月时通过PLUS外显测序确诊后，家长放弃进一步小剂量胆碱酯酶抑制剂和呼吸支持，导致反复呛奶窒息患儿死亡。

对于反复呛咳、喂养困难、肌力、肌张力低下的新生儿应警惕先天性肌无力综合征的可能。关于新生儿期起病的CMS，尚待进一步积累资料，明确病因及临床表现特点，可为产前诊断及防治提供依据。