复发性急性胰腺炎病因的研究进展

项红梅，温晓晔，金秀丽

（吉林省长春市中心医院，吉林 长春 130021）

0 引言

复发性急性胰腺炎（RAP）是指急性胰腺炎（AP）发作超过2 次且2 次发作时间至少3 个月以上，每次治疗病情缓解后临床症状完全或基本消失，无胰腺内外分泌功能及组织学改变。RAP 的发生率在10 %～20 %，国外报道发现，RAP 的发生率在可达30 %以上，严重影响患者的身体健康[1-2]。RAP 的发病机制较为复杂，尽早明确病因对降低该病的复发率有着重要意义，也是治疗该病的关键所在，本文拟对RAP 病因的研究进展作出如下综述。

1 梗阻性因素

1.1 胆源性因素

胆源性因素包括胆石症、胆道狭窄、胆道感染、急慢性胆囊炎等，其中以胆石症为主，可占30 %～60 %。胆石症可分为胆道结石和胆道微结石，研究认为，当结石嵌顿于胆道上，会堵塞乳头开口或者刺激乳头水肿使乳头产生炎性狭窄；再或者结石移位嵌顿于乳头处，造成共同通道梗阻，胆汁排出受阻，淤积返流入胰管，导致AP 的发生，这是Opie 在1901年提出的胆胰“共同通道”学说[3]。随着研究的不断深入，近年来，“胆道微结石”已经成为RAP 研究的热点。胆道微结石一般是指直径在2 mm 以下的小结石，包括胆红素钙颗粒、胆固醇结晶、碳酸钙颗粒等。胆道微结石主要是通过乳头对Oddi 括约肌产生刺激，导致Oddi 括约肌出现水肿、出血、功能紊乱甚至间断性梗阻，最终导致RAP 的发生。

1.2 Oddi 括约肌功能障碍

Oddi 括约肌功能障碍（SOD）是RAP 形成的主要原因之一，在不明原因的RAP 病因中约占30 %～65 %。SOD 会导致胆汁、胰液排出受到阻碍，胆胰管压力升高，研究表明，这可能与神经体液调节紊乱、胆管微结石等有着密切关系[4]。胆胰壶腹括约肌压力测定是诊断SOD 的金标准，但此方法风险较大、难度较高，术后RAP 的发病率较高，因而临床上应用较少。有学者认为，胆囊切除术可减少RAP 的发生，但是大多数研究认为，胆囊切除术后不能有效防止RAP 的发生，这可能是由于胆囊切除术后不能有效防止胆总管结石的形成，且会影响到Oddi 括约肌功能[5-6]。

1.3 其他梗阻性因素

其他梗阻性因素包括胰胆管先天发育异常、胰管阻塞、十二指肠乳头旁憩室（JPD）等。胰胆管先天发育异常包括胰胆管汇流异常、主胰管狭窄、胰腺分裂、环状胰腺、十二指肠重复畸形等，会导致胰液引流不畅，发生RAP。胰管阻塞的原因较多，如结石、胰管狭窄、肿瘤、蛔虫等，会导致胰液引流不畅，发生RAP。研究表明，JPD 与胆胰疾病存在密切关系，较大的憩室腔会导致肠内容物潴留，压迫胆总管和胰管，也会引发胆道逆行感染，诱发RAP 的发生[7]。

2 代谢性因素

2.1 高脂血症

Klatskin 于1952 年第一次报道高脂血症会引起AP 反复发作，随后高脂血症引起RAP 越来越受到人们的重视。有研究认为，高脂血症患者往往伴有肥胖、脂肪肝等疾病，这会引起胰腺间质和胰周脂肪的增生，从而导致RAP 的发生[8]。研究发现，RAP 的发生与甘油三酯（TG）关系密切，当TG≥11.3 mmol/L 时，容易导致RAP 的发生，且当TG≥5.65 mmol/L 时，血清呈乳糜样，AP 及RAP 的发生率大大增加；当TG＜5.65 mmol/L 时，AP 及RAP 的发生率大大降低[9]。高脂血症引起RAP 的发病机制可能与以下因素有关：①高脂血症会损伤血管内皮细胞，导致前列环素分泌及合成的减少，也会刺激血小板激活，导致血栓烷素失调，产生过高的乳糜微粒，使胰腺微血管栓塞，最终导致胰腺缺血的发生。②甘油三酯被水解后会损伤血管内皮细胞及胰腺腺泡细胞，游离炎性细胞，对白细胞产生激活，并产生级联反应，激活体内的胰酶，导致RAP 的发生。此外，AP 也会损害胰岛细胞，导致胰岛素分泌不足，引起蛋白质和血糖紊乱，致使血脂浓度升高，因而AP 与高脂血症相互促进，在一定程度上会形成恶性循环。

2.2 糖尿病

在临床上糖尿病合并AP 比较多见，研究认为，糖尿病患者AP及RAP发生率显著高于非糖尿病患者，而且随着糖尿病合并AP 患者病情的加重，患者的住院时间会明显延长[10]。研究认为，AP 及RAP 患者会影响自身内分泌，刺激胰岛β 细胞的产生，导致糖尿病的发生；而当糖尿病患者胰岛素分泌不足时，也会导致蛋白质、脂肪和糖代谢紊乱，使甘油三酯和游离脂肪酸水平升高，从而导致AP 及RAP 的发生[11]。

2.3 高钙血症

高钙血症主要见于维生素D 中毒、恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、原发性甲状腺功能亢进及妊娠期妇女中，高钙血症会引起AP 及RAP，其发病机理主要是血钙会刺激胰腺分泌，且高血钙会导致钙盐沉积和胰管钙化，进一步发展会形成结石，阻塞胰管，导致AP 及RAP 的发生。有研究发现，钙浓度与胰蛋白酶活力呈正相关，血管升高会导致胰酶活力的增加，最终引起AP 及RAP[12]。

3 其他因素

3.1 吸烟与饮酒

在RAP 向慢性胰腺炎（CP）发展的过程中，吸烟和饮酒两个因素较为重要。研究认为，长期吸烟与饮酒会促进胰腺大量分泌、十二指肠乳头水肿及SOD，从而导致胰液引流不畅；而且酒精会导致胰管蛋白栓的发生，产生胰液排泄障碍，而且也会损伤胰腺腺泡细胞，产生AP。研究发现，吸烟是AP 及RAP 发生的独立危险因素，而吸烟的持续时间会导致AP 及RAP 复发风险的增加，而且吸烟会抑制谷胱甘肽过氧化物酶活性，增加白细胞介素-6 水平，在一定程度上会导致胰蛋白酶原与胰蛋白酶抑制剂的失衡，对胰腺产生损害[13]。也有研究发现，饮酒与胰腺炎的发生存在密切关系，酒精会破坏淋巴细胞，而且吸烟和饮酒在一定程度上会产生相互作用，导致AP 及RAP 的发生[14]。

3.2 药物及毒物

药物是AP 发生的原因之一，世界卫生组织数据库列出525 种药物可能会导致AP 的发作，但是已经明确的只有30 余种药物。调查发现，药物性AP 的发病率在1.4 %～5.3 %，其中低龄、高龄及女性是发病的高危因素[15]。毒物会通过变态反应对胰腺产生直接作用，影响胰腺的分泌和排泄功能，从而导致胰管堵塞，诱发AP 的发生。

3.3 腹部外伤与手术

腹部外伤与手术均有可能对胰腺造成直接和间接损伤，并影响胰腺的微循环功能，并对胰管阻塞产生作用，导致胰液逆流，诱发AP，其中腹部手术主要见于胆道及胃十二指肠手术。经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）会引起AP，其作用机制可能是造影剂会导致胰管高压，而且反复操作会对胰腺乳头产生刺激，导致水肿和胰腺腺泡的损伤，最终导致AP及RAP 的发生[16]。

3.4 妊娠

妊娠合并AP 及其复发在临床上比较少见，且多发于妊娠中晚期，其作用机制可能为随着子宫体积的增大会压迫胆管和胰管，引起胰液引流不畅，激活胰酶原，导致AP 的发生。此外，妊娠会受到催乳素、孕激素、胰岛素等多种激素的影响，促进物质代谢的发生，增加TG 及血液黏稠度，导致胰腺产生微循环障碍，发生AP 及RAP。

3.5 自身免疫性及血管因素

自身免疫性胰腺炎在近年来的发病率逐渐升高，越来越受到人们的重视。研究表明，RAP 患者较正常人群更容易发生自身免疫性疾病，而且更容易复发，预后更差[17]。胰腺血供丰富，对缺血较为敏感，若发生血管病变，如系统性红斑狼疮、颈动脉粥样硬化、血管炎等累及胰腺血管时，会导致胰腺组织缺血，最终导致AP 及RAP 的发生[18]。

3.6 遗传性因素及基因突变

遗传性AP 是一种常染色体显性遗传性疾病，但目前原因不明。研究表明，携带突变型CFTR 基因者的胰腺炎患者患病及复发风险是正常人群的40 倍以上，对于遗传性AP 患者而言，30 %以上的患者携带突变基因，12.5 %的患者携带CFTR 基因，10 %的患者伴有CFTR 功能障碍，而且基因突变患者会增加AP的易感性[19-20]。

4 小结与展望

随着诊疗技术的不断成熟，RAP 检出率不断增加，而明确RAP 病因是改善患者预后的关键。RAP 发病病因包括梗阻性因素、代谢性因素、妊娠、吸烟与饮酒、遗传性因素等，随着医疗技术的不断发展，在将来会有更多的技术应用于RAP 的诊疗中，从而降低RAP病因检测的遗漏和误诊，减少RAP 的发生，防治RAP患者进一步发展为CP。