含毒性药材中成药用药分析

贾常宇

中药，是我国传统医学临床应用的药物的总称[1]。中药包含中成药，而中成药种类繁多，含有有毒中药饮片中成药成分复杂。随着中医药的推广应用，其临床毒副作用、不良反应的报道也呈现逐年增加的趋势。更加需要重视含有毒药材中成药的安全合理应用。2013年国家食品药品监管总局办公厅关于修订含毒性中药饮片中成药品种说明书的通知:凡处方中含有《医疗用毒性药品管理办法》中收载的28种毒性药材制成的中药饮片(含有毒性的炮制品)的中成药品种，相关药品生产企业应在其说明书 【成份】项下标明该毒性中药饮片名称，并在相应位置增加警示语。以国家中医药管理局颁布的指导原则分析我院2018年全年含毒性药材中成药的临床使用情况，分类不合理应用情况，列出原因，以提高含毒性药材中成药的合理、安全使用。

1 对本院含毒性药材中成药进行统计

2015版《中国药典》和部（局）颁标准中含有毒药材的中药制剂400多个品种。依据本院中成药药品目录药品199种，含毒性药材的中成药为40种。其中口服药30种，含2种可外用；外用药10种：含生半夏中成药：藿香正气软胶囊、复方鲜竹沥液、活血止痛膏；含半夏（制）中成药：通宣理肺丸、六君子丸、清脑复神液、舒肝止痛丸；含姜半夏中成药：小柴胡颗粒、消眩止晕片；含法半夏中成药：眩晕宁片；含半夏曲中成药：柏子养心丸；含雄黄中成药：牛黄解毒片、点舌丸、复方清带灌注液、外用溃疡散；含制川乌中成药：复方羊角颗粒、复方小活络丸、复方雪莲胶囊；含生川乌中成药：狗皮膏（改进型）、寒痛乐熨剂、麝香壮骨膏、复方南星止痛膏；含制草乌中成药：同仁大活络丸、复方小活络丸、复方雪莲胶囊、虎力散胶囊、强力天麻杜仲胶囊、小金胶囊、云南白药胶囊、重楼解毒酊；含生草乌中成药：跌打镇痛膏、伤科灵喷雾剂、寒痛乐熨剂、麝香壮骨膏；含附子（制）中成药：附子理中丸、温胃舒胶囊、金匮肾气丸、桂附地黄胶囊、同仁大活络丸、强力天麻杜仲胶囊；含制天南星中成药：同仁大活络丸、肿痛安胶囊；含生天南星中成药：活血止痛膏、复方南星止痛膏；含甘遂（醋制）中成药：祛痰止咳颗粒；含洋金花中成药：止喘灵口服液、化痔栓、狗皮膏（改进型）；含蟾酥中成药：麝香保心丸、心灵丸、点舌丸、狗皮膏（改进型）；含胆南星中成药：复方小活络丸；含白附子（制）中成药：肿痛安胶囊；含马钱子（炒）中成药：跌打镇痛膏。

未在《医疗用毒性药品管理办法》(国务院令第23号)中收载的28种毒性药材，但说明书中有提示：含木鳖子中成药：小金胶囊；含芫花（醋制）中成药：祛痰止咳颗粒；含水半夏中成药：祛痰止咳颗粒、蜜炼川贝枇杷膏（未注明提示）。

2 分析2018年含毒性药材中成药的临床使用

2010年6月11日，国家中医药管理局颁布的《中成药临床应用指导原则》（以下简称《指导原则》）第四部分指出，临床使用含毒性中药材的中成药时，应注意“辨证是防止中毒的关键、注意合理配伍、注意用量防止蓄积中毒”[2]。

含毒性药材中成药使用广泛，“以毒攻毒”疗效突出。但治疗窗窄，“毒”与“效”需要整和分析[3]。含毒性药材中成药的不良反应表现在：（1）含生物碱类有毒成分中成药的毒性反应，如含乌头、马钱子的中成药。乌头中的双酯型乌头碱是强毒性成分。若大量误服，可在数分钟内出现中毒症状，主要是引起严重的心律失常和呼吸中枢麻痹。3～4小时即可死亡[4]。马钱子的有毒成分为士的宁，它有兴奋脊髓、延髓中枢神经系统作用，过量服用，可引起中毒反应，表现为惊厥、痉挛，甚至角弓反张，可因呼吸肌痉挛窒息或心力衰竭而死亡[5]。（2）含毒苷类成分中成药的毒性反应，如强心苷类（蟾酥毒素）兴奋交感神经系统，有洋地黄样作用，小剂量能使心肌收缩力增强，大剂量则使心脏停止于收缩期[6]。（3）含毒蛋白类中成药，如巴豆含有的毒性蛋白使肠道发生炎症、发生水泄导致肠粘膜出血[7]。（4）含动物类有毒成分中成药，如蟾酥中毒会产生消化系统症状、循环系统症状、神经系统症状。（5）含矿物类有毒成分中成药的毒性反应，如雄黄久服易发生砷中毒[8]。（6）含马兜铃酸中成药的毒性反应，马兜铃酸可造成肾脏毒性[9]。

2018年全年共计16758人次开出了含毒性药材中成药，602人次出现不合理用药。不合理占比为3.6%。发生不合理处方原因631次。因2种或2种以上药物合用包含相同成分半夏发生57次。例如：通宣理肺丸和复方鲜竹沥液包含相同的药物成分半夏发生12次。藿香正气软胶囊和复方鲜竹沥液包含相同的药物成分半夏发生11次。六君子丸和复方鲜竹沥液包含相同的药物成分半夏发生9次。

复方雪莲胶囊和复方小活络丸包含相同的药物成分草乌、川乌发生45次，虎力散胶囊和复方雪莲胶囊包含相同的药物成分草乌发生56次。虎力散胶囊和复方小活络丸包含相同的药物成分草乌发生30次。复方雪莲胶囊和复方小活络丸含相同的药物成分川乌，虎力散胶囊和复方雪莲胶囊和复方小活络丸包含相同的药物成分草乌发生20次。复方雪莲胶囊和复方小活络丸包含相同的药物成分川乌，小金胶囊和复方雪莲胶囊和复方小活络丸包含相同的药物成分草乌发生3次。

强力天麻杜仲胶囊和复方小活络丸、复方雪莲胶囊包含相同的药物成分草乌分别发生4次和1次。同仁大活络丸和金匮肾气丸包含相同的药物成分附子发生1次。同仁大活络丸和肿痛安胶囊包含相同的药物成分天南星发生2次。同仁大活络丸和复方小活络丸包含相同的药物成分草乌发生14次。小金胶囊和复方雪莲胶囊、复方小活络丸包含相同的药物成分草乌分别发生9次和5次。祛痰止咳颗粒和蜜炼川贝枇杷膏包含相同的药物成分水半夏发生6次。牛黄解毒片和外用溃疡散包含相同的药物成分雄黄，可能存在重复用药发生1次。

超说明书用法用量发生47次。例如：云南白药胶囊的用法用量超过每次常用量发生30次。复方小活络丸的用法用量超过常规用药频率发生4次。2种或2种以上外用药合用含有相同毒性成分共发生83次。例如：活血止痛膏和复方南星止痛膏包含相同的药物成分天南星发生22次。

因2种或2种以上药物合用发生配伍十八反[10]共137次。例如：金匮肾气丸和六君子丸：乌头和半夏属于配伍中的十八反发生17次。降脂通便胶囊和祛痰止咳颗粒：甘草和甘遂属于配伍中的十八反分别发生10次。同仁大活络丸和六君子丸：乌头和半夏属于配伍中的十八反发生9次。

因2种或2种以上药物合用发生配伍十八畏[11]共84次。例如：同仁大活络丸和复方小活络丸：川乌和犀角属于配伍中的十九畏发生14次。天麻壮骨丸和小金胶囊：人参和五灵脂属于配伍中的十九畏发生13次。小金胶囊和红花清肝十三味丸：川乌和犀角属于配伍中的十九畏分别发生12次。

虎力散胶囊(绝对禁忌症为高血压)发生1次。应禁止患者使用复方小活络丸(绝对禁忌症为高血压)发生21次。地高辛片和麝香保心丸、心灵丸：洋地黄毒苷类与蟾酥制剂合用时可导致洋地黄毒苷的毒性增强，易引起中毒反应分别发生1次和3次。

不良反应的影响因素：（1）药物所含的毒性成分，毒性成分是造成含毒性药材中成药不良反应发生的的主要原因[12]。毒性成分常决定不良反应的性质。一种中成药含有毒药材种类越多，临床越难判断，用药也特别困难。一定要注意用药时间长短和用药是否含有重复的毒性成分。有毒药材的基原、采收、炮制[13]、储藏、制剂工艺都对药材的成分有影响。（2）患者的机体状态，《黄帝内经》“有故无殒”理论指出有是故而用是药，所谓有病则病受之。药用不对则人受之[14]。尤其要关注老年人、儿童和哺乳期/备孕期妇女的机体状态。（3）临床应用因素，医师注意疗程和剂量，单次剂量和累积剂量超量都会引起毒性反应。慢性病一定注意不要过长时间使用含毒性药材中成药。不合理联用出现在不同科室开具联合应用含毒性药材中成药会增加毒性反应风险。如蟾酥毒素与地高辛可引起频发性室性早搏。（4）药品说明书问题，有些药品说明书未明确具体含的毒性药材等。其中不良反应项仍表述为“尚不明确”[15]。医师、药师需要及时去关注药品不良反应。要关注老年人、儿童和哺乳期/备孕期妇女的用药提醒。

含相同毒性药材中成药在合用中容易发生毒性成分累积剂量超量，如川乌、草乌、半夏发生次数最多。而川乌、草乌在骨科、外科使用的中成药中十分常见，需要注意避免因合用而发生中毒的不良反应。含半夏的中成药同样需要注意合用增加毒性问题。中毒剂量虽然因人而异，但如果发生头晕、舌麻为禁止加量警示。含有相同成分川乌、草乌、天南星的外用药也需要注意因合用而增加不良反应发生几率。含毒性药材中成药超过正常用法用量，不管单次剂量超量还是总剂量超量都会加大用药风险。合理配伍应注意避免发生中药配伍十八反、十九畏问题。患有高血压的患者应禁止使用复方小活络丸和虎力散胶囊。地高辛片与麝香保心丸或心灵丸合用会引起中毒反应，应避免联合应用。

3 结论

含有毒药材中成药，疗效确切，临床应用广泛，然而其治疗窗窄，容易发生中毒，安全风险高，做好其安全防范十分重要。不良反应防范的措施：（1）根据毒性成分选择适当的剂型。（2）规范有毒成分的质量控制。（3）合理使用含毒性药材中成药，加强用药告知。（4）加强含有毒药材中成药管理，完善说明书。临床在应用含有毒药材中成药时，注意加强辨证、注意合理配伍、注意用法用量，发现安全问题及时处理。