论转化医学在神经病学专科培训中的实践价值

吴惠涓 程朝霞 孙光霞 李雁鹏

随着现代医学科技迅猛发展，临床医学专业分化日趋精细，对医师的需求不断地向更精更专的专科方向发展。我国政府高度重视临床专科医师建设，专科培训旨在规范与促进毕业后医学教育，是临床医学人才培养过程中极为重要和关键的阶段。在专科培训中，最为重要的目标是培养具有临床医疗与科研胜任力的专科医师队伍[1]。转化医学（translational medicine）是医学科学研究体系的一种重要理念，不仅建立了基础研究与临床应用之间的直接联系，更是以病人为中心，广泛且快速地转化医疗成果[2]。本文旨在阐明转化医学在神经病学专科培训中的价值，探讨在神经科学迅猛发展的时代背景下，如何通过转化医学理念培养出更专更精、具有持续发展力的神经病学专科医师。

1 转化医学促进医学成果转化

转化医学是医学研究的一个重要理念，其概念于1992 年由美国神经科医师Choi 提出[3]。在2003 年美国国立卫生研究院正式倡导后，转化医学日益受到各国医学界的广泛关注。在创立之初，转化医学的出发点在于如何将基础研究的成果不停留在发表论文阶段，促其转化为具有实际临床价值的成果。转化医学的应用打破了基础研究-临床医疗两者间严重失衡的旧模式，致力于建立基础实验研发与临床应用之间的直接联系，强调从“实验室到病床边”的连接[3-4]。以转化医学为中心，大力提升医疗科技水平，强化医药卫生重点学科建设已成为中国生物医药领域一个重大政策[4]。

转化医学在医学中的重要性不断提升，其内涵与理念也在不断变化、更加开放。转换医学模式打破以往研究课题组单一学科或有限合作的模式，强调多学科组成课题攻关小组，发挥各自优势、通力合作，快速转化研究成果、医疗成果与医疗资源。当转化医学以患者为中心，医学研究向一个更加开放的、更加服务于患者的方向发展。临床医师在临床工作中发现和提出问题，由基础研究人员进行深入研究，然后再将基础科研成果快速转向临床应用，基础与临床科技工作者密切合作，以提高医疗总体水平。推展开来，当转化医学的视角从基础研究到临床实践，再延展到公共卫生应用，其场所从试验台、病床边拓展到广泛社会大众，实现了点-线-面的医学转化，惠及更多人群[5]。近年来，分子生物领域的基础研究成果，正飞速向疾病预防、诊断与治疗转化，集中表现在疾病的早期评估，甚至提前到对健康人群的疾病早期筛查[6]。

2 转化医学模式促进神经病学专科培训

神经病学作为内科学中分离出来的独立二级临床学科，具有很强的专科特点。在神经病学专科培训中，应突出神经病学独特的专科特性，为神经病学临床医疗的发展注入更多的可持续发展力。近年来基础研究与医学技术的发展，极大地推动了神经病学临床的快速发展。CT 与MRI 技术等影像技术能观察脑的解剖结构变化，PET-CT 能定量实时分析脑中生化代谢物的改变，极大地提高了神经系统疾病的诊断水平；人类基因组计划的完成为神经遗传病和变性病的基因诊断及治疗提供新的方法思路。神经生物、神经免疫等领域取得的进展将帮助临床医生从重新认识疾病的病因与发病机制。干细胞技术为神经系统退行性疾病的治疗提供新方案新希望。

毕业后医学教育是临床医学人才培养过程中极为重要和关键的阶段。通过建立专科医师准入和培养制度，在专培期间由其导师专门指导，对专培医师进行以提高临床技能和拓展临床研究为核心的规范化培训。在临床遇到的疑难病例，都是运用转化医学的绝佳机会和实践。例如1 例主诉性功能下降的中年男性，伴有头晕、恶心、呕吐、腹泻、视力减退、肌肉萎缩和体重减轻。通过查体及辅检，损害定位于外周神经和自主神经，并有眼、肾脏、心脏、消化器官等多脏器受累。患者有家族史。因此首先考虑家族性淀粉样多发性神经病。通过病理活检和基因诊断，发现该病致病TRR 基因存在Y114 突变[7]。虽然该病无有效治疗方法，但医师为这个家庭提供遗传咨询与检测，从而阻断疾病向下一代传递。从临床中发现问题，利用现代分子基因诊断技术对疾病明确诊断、进行产前基因诊断、避免遗传病患儿出生，转化医学思维赋予临床医疗新的能力与价值。

3 转化医学在神经病学专科的实践探索

3.1 透过医学演化，训练转化医学思维

纵观神经病学的发展历程，始终贯穿转化医学的理念。很多神经系统疾病的认识过程都体现着明显的转化医学内涵。通过对这些典型病例的研究发展历程的学习，可以训练转化医学思维。以帕金森病的研究发展过程为例，自1817 年James Parkinson 首次描述了帕金森病的症状后，神经病学家对发病机制、临床治疗开展了不懈的转化研究。1913 年尸体解剖研究发现在帕金森病患者中脑黑质内存在路易小体；1960 年研究显示纹状体多巴胺神经递质下降是帕金森病运动症状的主要因素；此后临床报道左旋多巴治疗帕金森病疗效显著。而后随着基础研究中对多巴胺代谢途径的逐渐明确，又得以进一步开发出多巴胺受体激动剂、单氨氧化酶抑制剂、儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂等新型抗帕金森药物[8]。从帕金森病的发展演变历史，可以清晰地看到临床实践与基础研究之间存在不断的双向转化，这种转化螺旋式上升，从而促进了现代医学的发展。

通过专科培训，开展对神经病学各疾病研究发展史的介绍，详细阐述认识疾病过程中深层次的脉络和里程碑式的发现，能够让专科医师更加深刻地理解疾病发生、发展的病理生理过程；感悟在这些医学重大发现的背后，转化医学的视角是如何帮助神经病学家坚持不懈地发现和不断前进的。通过对医学史的感悟过程，能够培训专科医师转化医学的思维模式。促进专科医师在临床实践过程中善于发现临床问题、分析问题，在临床中凝练课题。进而通过与基础研究者结合，深入医学问题的研究，并将成果转化应用于临床。

3.2 利用临床资料，推动转化医学思维

医学的发展使得临床医生不仅是医学成果的应用者，也是医学问题的发现者和研究者。转化医学模式能全面培养神经专科医师发现问题、分析问题和解决问题的能力。以临床研究为例，得益于流行病学研究方法的转化应用，近代临床研究经历了最初的症状观察性描述、治疗结果的观察性分析，到不同干预/治疗组的对照性研究，最终发展到随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。这种纵向宏观的研究发展历程，也可以体现在每一次具体发现临床课题的过程中[9]。每一个临床课题的发现都起始于临床问题观察，从个案开始，发展到小样本病例的分析比较，或者回顾性资料的对比分析。如果研究结果有意义，将通过设计临床对照性研究，在经费充裕的情况下，进行RCT 研究来证实重要的研究发现。

再者，临床医师可以利用已经发表的各类研究文献资料，通过Meta 分析对研究结果作一致性或系统性评价和总结。Meta 分析，中文译为“荟萃分析”，符合人们对客观规律的认识过程，与循证医学的思想完全一致，极大地促进了当代医学的发展[10]。例如，2015 年JAMA 发表一篇Meta 分析研究非痴呆人群脑淀粉样病变的患病情况，通过检索到的55 篇文献，分析发现在非痴呆人群，PET-CT 检测脑淀粉样病变的阳性率与年龄、APOE 基因分型以及是否合并认知障碍有关；研究还提示，淀粉样蛋白的检出率与未来20-30 年后罹患痴呆关系密切[11]。因此，无需限制于研究对象和/或研究技术，专科医师可以通过Meta 分析发现新的研究问题，为下一步研究指明方向。

3.3 搭建研究平台，开展转化研究实践

科技进步促进了社会发展，为现代医学进步带来无与伦比的便利与快速。通过运用现代信息网络技术，建立临床生物样本库研究体系，建立标准化数据收集系统，通过基于数据库的统计分析平台，将能促进临床与实验室之间信息通畅，数据共享。生物样本库又称生物银行（biobank），主要是指标准化收集、处理、储存和应用健康和疾病生物体的生物大分子、细胞、组织和器官等样本。这些样本包括人体器官组织、全血、血浆、血清、生物体液或经处理过的DNA、RNA、蛋白等，以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制、信息管理与应用系统。随着后基因组时代的来临，对基因的研究引发了新的方法和研究手段的诞生，使得基础医学与药物研发、临床医学之间的联系更加密切。以上因素促使生物样本库成为了转化医学的战略资源[12]。

神经系统疾病种类繁多，涉及到的疾病或综合征约1700 余种。这些疾病，特别是综合征，许多病理机制不明，为疾病诊断与治疗带来诸多阻碍与困难。然而，有阻碍或困难之处就是医学需要突破的瓶颈。在这个大数据爆发的时代，一滴血的信息量巨大，包含了基因、分子、细胞、结构、功能、表型等无数信息[13]。专科医师应充分认识到收集临床资料的重要性。通过认真筛选甄别记录临床资料，经过复杂统计分析，可以进一步对疾病实现精准化分类与治疗，甚至颠覆基于临床特征与转归的传统分型。如大数据生物信息分析促进肿瘤分子靶点的发现[14]，有助于实现医学的精准化诊断与个体化治疗[15]。这些转化医学的研究对于提高科研效率具有极大的帮助，近两年转化医学领域在国际一流杂志上发表的高水平研究成果即为佐证。因此，建设好生物样本库不仅推动现代医学发展，还将占领未来医学研究的至高地，更将提高我国的国际竞争力。

4 总结

转化医学作为一种多向交流的医学科学体系，其实质是理论与临床实践的相互促进、共同发展，近年来其核心价值在于通过临床实践发现和提出问题，用临床资源研究和分析问题；帮助基础研究成果快速、安全应用于临床实践；并跨越疾病和未病的界限，将基础和临床研究成果应用到公共卫生服务中，用于疾病的预防与筛查等。因此，在神经病学专科医师培训过程中，如何正确、合理、灵活地运用转化医学，是拓展专科医师临床实践、培养专科胜任力的重要部分。