附子理中汤加减对脾肾阳虚型胃癌术后化疗患者血清肿瘤标志物的影响*

张至惠，李 沐

1.河南省驻马店市中医院(驻马店 463000)；2.河南省人民医院(郑州 450003)

我国是胃癌多发国家，以往在40～60岁年龄段发病率较高，但近年来已有年轻化趋势，随着医疗水平的提升和健康知识的普及，胃癌病死率逐渐成下降趋势。手术是根治胃癌的唯一方法，但胃癌早期无特异性症状，诊断较为困难，多数患者确诊时疾病已进展至中晚期，手术根治的几率极低，且手术会造成患者营养损耗，免疫力降低，不利于术后恢复。术后辅助化疗可在一定程度上延缓病情进展，但化疗带来的恶心呕吐、肝肾功能损伤等副作用也严重影响了患者远期生存率和生活质量[1]。传统中医认为，胃癌发病关键在于机体正气虚弱，术后患者阴阳失调，脾肾阳虚的症状尤为突出，应以“温肾壮阳、补气健脾”为治则[2]。本研究旨在探讨附子理中汤加减对胃癌(脾肾阳虚型)术后化疗患者血清肿瘤标志物和生命质量的影响，为探索中西医结合治疗胃癌提供思路，现报道如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2014年3月至2017年12月我院肿瘤科收治的132例胃癌术后化疗患者为研究对象。采用计算机随机数字法将132例患者分为观察组和对照组各66例。观察组患者男34例，女32例；年龄(56.49±7.86)岁；病程(5.03±1.26)月；病理类型：乳头状腺癌21例，粘液腺癌19例，管状腺癌15例，其他11例；TNM分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期28例，Ⅳ期13例。对照组患者男36例，女30例；年龄(57.18±7.52)岁；病程(5.12±1.15)月；病理类型：乳头状腺癌23例，粘液腺癌20例，管状腺癌14例，其他9例；TNM分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期29例，Ⅳ期10例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：性别不限，年龄18～68岁；西医诊断标准参考《中华人民共和国卫生行业标准》中《胃癌诊断标准》；符合《中医临床诊疗术语》中胃癌脾肾阳虚证的诊断标准；受试者体力尚好，Karnofsky评分(KPS)>60分；预计生存期>3个月；符合我院伦理委员会要求；患者对研究知情并自愿签署同意书。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；合并严重脏器疾病或内分泌疾病者；过敏体质或对治疗药物过敏者；妊娠期或哺乳期妇女；合并精神性疾病或认知功能障碍者。

2 治疗方法 对照组患者在术后予以支持对症治疗和化疗治疗，化疗方案：注射用奥沙利铂( 国药准字H20000686)130 mg/m2静脉滴注，d1；卡培他滨片( 国药准字H20073023)1000 mg/m2口服，2次/d，d1～14。3周为1个周期，治疗4个周期。观察组患者在对照组基础上予以附子理中汤加减治疗，方剂组成：黄芪、半枝莲、党参、白花蛇草各15 g，白术、陈皮各12 g，熟附子9 g，干姜、炙甘草各6 g；呕吐嗳气者加丁香9 g，吴茱萸6 g；浮肿者加山药15 g，茯苓12 g，芍药9 g；肢体寒冷、便溏显著者加补骨脂15 g，去半枝莲、白花蛇舌草，肉豆蔻、肉桂各6 g。加水煎至200 ml，1剂/d，早晚分服，连续服用12周。

3 观察指标 生活质量：采用KPS评分[4]对患者治疗前、治疗12周的生活质量进行评价，分11个等级，得分范围0～100分，得分越高则健康状况越好。 T细胞水平：分别于治疗前、治疗12周后采集患者静脉血5ml，加入肝素钠抗凝，常规分离血浆，加入淋巴细胞分离液，分离单核细胞，将悬浮液调节至2×106/ml，分别加入鼠抗人CD4单抗及鼠抗人CD25单抗，在4℃密闭条件下反应20min，在室温下固定15min，行细胞浆染色，用流式细胞仪检测CD4+Th17、CD4+CD25+Treg、Th17/Treg水平。 分别于治疗前、治疗12周后采集患者清晨肘静脉血3 ml，常规分离血清待检，用酶联免疫吸附法检测细胞角蛋白19血清片段21-1(CYFRA21-1)、人附睾蛋白4(HE4)、血清重组穿透素-3(Pentraxin-3)、甲状腺转录因子-1(TTF-1)水平，严格按照说明书操作。毒副作用：参照WHO抗癌药物亚急性毒性分级标准对患者化疗期间不良反应进行评价，并记录发生率。

4 疗效标准 近期疗效：根据世界卫生组织实体瘤评价标准(RECIST1.1)[3]，完全缓解(CR)：所有病灶消失，维持>4周；部分缓解(PR)：病灶缩小30%以上，维持>4周；稳定(SD)：病灶缩小<30%或增加<20%；进展(PD)：病灶增加>20%或出现新病灶。总有效率=(CR+PR)/总例数。

结果

1 治疗前后生活质量比较 见表1。治疗12周后，两组患者KPS评分均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05)。

表1 治疗前后KPS评分比较(分)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2 两组患者近期疗效比较 见表2。观察组患者治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 治疗前后T细胞水平比较 见表3。治疗12周后，两组患者CD4+Th17水平较治疗前明显降低，且观察组低于对照组(P<0.05)；CD4+CD25+Treg、Th17/Treg水平较治疗前显著升高，且观察组高于对照组(P<0.05)。

表2 两组患者近期疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

表3 治疗前后T细胞水平比较(%)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

4 治疗前后血清肿瘤标记物比较 见表4。治疗12周后，两组患者血清CYFRA21-1、HE4、Pentraxin-3、TTF-1水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。

5 两组患者不良反应发生率比较 见表5。两组患者总不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 治疗前后血清CYFRA21-1、HE4、Pentraxin-3、TTF-1水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表5 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]

讨论

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，手术是根治的唯一手段，但同时会加重患者炎症反应，降低机体免疫力。术后辅助化疗是中晚期胃癌患者常规治疗方法，奥沙利铂联合卡培他滨是目前胃癌常用且有效的化疗方案，能缓解临床症状，但也损伤了机体免疫功能，需同时服用能够提升免疫功能的药物，以促进疾病转归。我国传统中医根据胃癌临床特征将其归于“反胃”、“心下痞”、“胃脘痛”、“癥积”等范畴，认为其内部病因在于正气虚弱，外部诱发因素为外感寒邪、长期饮食不节、情志失调[5]。在内外多种因素作用下，机体逐渐形成瘀血、痰湿、气滞等病理产物，蕴结于脾胃，脾失健运、胃失和降，日久郁而化热，热毒内灼伤阴，则成积症[6]。目前临床上对胃癌的证型分类尚未完全统一，但大多认为胃癌病位在胃，至病程中晚期时久病及肾，脾脾且运化无力导致机体失养，阴阳互损最终致脾肾阳虚之证[7]。根据中医辨证治疗原则，对于中晚期胃癌患者结合其临床特征，整体观之，应以“温肾壮阳”、“健脾补气”为治则，注重提高免疫力[8]。

本研究使用的附子理中汤加减方中，熟附子为君药，性热味辛，有散寒温肾之效。党参性平味甘，补脾益胃；白术性温味苦，健脾燥湿；干姜性热味辛，驱寒止泻、温脾暖中；三者共为臣药，促进脾胃运化恢复正常[9]。黄芪性温味甘，有补脾益气之功，白花蛇舌草可清热解毒、利水消肿散结；半枝莲具有化瘀利尿的作用；陈皮则有燥湿化痰、健脾理气之效；四者为佐药，以助健脾利水散结之功效[10]。炙甘草为使药，可调和诸药、缓和药性。诸药合用，附子理中汤有温中健脾、散寒止痛的功能，治疗原则为扶正祛邪[11]。在此药方基础上加减，丁香、吴茱萸有降逆助阳、止吐止泻之功，对呕吐嗳气者有一定缓解作用；山药、茯苓、芍药具有养脾健胃、活血祛瘀、渗湿利水的作用，可有效缓解浮肿症状；补骨脂可补肾壮阳，肉豆蔻有涩肠止泻、温中行

气之效，肉桂有温经通脉、散寒止痛之功，对肢体寒冷、便溏显著者有一定改善作用[12]。本研究结果显示，观察组患者治疗总有效率和KPS评分改善程度明显高于对照组，表明胃癌患者术后行化疗时服用附子理中汤加减可有效改善临床症状和生活质量。

本研究结果显示，经12周治疗后两组患者上述指标均下降，且观察组低于对照组，表明服用附子理中汤加减的患者肿瘤控制情况更佳。此次研究还对术后用药的毒副作用进行了探讨，发现两组患者不良反应发生率无显著差异，表明附子理中汤加减不会增加化疗毒性，安全性较高。

综上所述，脾肾阳虚型胃癌患者术后化疗时服用附子理中汤加减可明显改善患者临床症状和生活质量，阻止肿瘤进展，提高细胞免疫，且安全性高。