银屑病与真菌定植及感染的相关性研究

杨彬 冯文莉

(山西医科大学第二医院皮肤科，太原 030001)

银屑病是免疫介导的多基因遗传性红斑鳞屑性皮肤病，目前被认为是一种由T细胞驱动的炎症性疾病，Th1、Th17和Treg等细胞相互作用导致该病的发生，尽管激活银屑病T细胞的抗原性质仍有争议[1]。近年来，微生物和银屑病之间的联系逐渐引起了学者的注意，他们认为一些真菌会作为超级抗原激活特定T细胞引发、加剧和维持慢性炎症。根据相关研究报道[2]，银屑病患者的皮损中病原微生物的种类呈现多样化的趋势，并且真菌菌群的分布与健康个体不同，因此一些临床上常见的病原真菌可能在银屑病的发生、发展中发挥着一定的作用。

1 银屑病与真菌定植及感染共存

1.1 银屑病患者念珠菌的定植与感染

在银屑病患者的口腔、皮肤及粪便中，念珠菌定植比健康个体更常见[3]。Picciani等[4]研究发现，26%(37/140)的银屑病患者口腔念珠菌感染检测阳性，而140名健康对照者中有0人检测为阳性；在这项研究中还发现，严重银屑病患者(银屑病面积和严重程度指数> 12分)念珠菌感染的几率较轻度或中度者更常见。然而，也有研究发现念珠菌感染和银屑病的严重程度之间没有关联[3]。Sarvtin等[3]对100例银屑病患者进行检测，在银屑病患者的皮肤标本中有15%分离出了念珠菌，而健康对照组仅为4%(P=0.045)；口腔标本中，银屑病患者60%分离出了念珠菌，而对照组仅有20%(P<0.01)。同时，用ELISA法对血清中针对白念珠菌的IgM、IgA、IgG的抗体水平进行测定，发现试验组明显低于对照组，这表明银屑病患者的皮肤白念珠菌定植与体液免疫应答的降低相关联。Lesan等[5]对70例银屑病患者的口腔黏膜进行检测，在20%银屑病患者和2.8%对照病例的口腔中检测到白念珠菌(P=0.002)，但均无口腔念珠菌病的临床症状。Chularojanamontri等[6]对60例银屑病患者的口腔黏膜进行研究，发现念珠菌的定植率(30%)明显高于健康对照组(13%)，且白念珠菌是分离出的主要念珠菌属。

1.2 银屑病患者中马拉色菌的定植与感染

马拉色菌是一种人类皮肤表面共生的嗜脂性酵母菌，在胸背部、头面部等富含皮脂腺的部位较易存活。其参与一些浅表感染，如花斑糠疹、马拉色菌毛囊炎和脂溢性皮炎，近年来发现马拉色菌在银屑病发病中起着重要作用[7]。银屑病病灶中具有丰富的脂质含量,非常有利于马拉色菌的生长和繁殖。研究显示，从银屑病病灶中分离出的马拉色菌同其他来源的马拉色菌相比会引起更严重的银屑病[8]。Narang等[9]曾报道了马拉色菌毛囊炎、花斑糠疹的皮损转变为点滴型银屑病皮损的案例。因此有学者推测，马拉色菌在银屑病发病机制中起着关键作用，进一步证实了马拉色菌与银屑病之间有关。吴凡等[10]对84例寻常型银屑病患者进行真菌检查，其中40.48%的皮损中分离出了马拉色菌，且病情较未检出者严重。同时Takemoto等[2]报道马拉色菌可使银屑病患者病情反复、迁延并加重。

1.3 银屑病指(趾)甲改变患者中真菌的定植与感染

银屑病常累及指趾甲。健康的指(趾)甲，其甲板可作为一种天然的屏障对抗真菌的感染，而对于银屑病患者，有缺陷的甲板可能会导致真菌感染。多项研究推测，银屑病的指(趾)甲形态缺陷是诱发甲真菌病的因素，甲真菌病会对银屑病指(趾)甲改变的发展起到促进作用[11]。一项回顾性研究[12]中发现，最常见的银屑病指(趾)甲变化是甲剥离(83.9%)，其次是甲下角化过度(51.6%)，在32.3%受影响最严重的指甲和27.4%受影响最严重的趾甲中发现了真菌生物，在指甲银屑病严重程度指数(NAPSI)评分较高的指甲中最常分离的真菌41.9%是念珠菌属，且 NAPSI 评分较高的指甲中真菌的总体分利率显著高于NASPI评分较低的指甲(P<0.005)。同时另一项研究[13]表明，与对照组相比，银屑病患者的甲真菌病患病率相对较高(23.53%)，并且NAPSI≥40且接受全身治疗会增加银屑病患者甲真菌病的风险。Klaassenet等[14]的研究发现，与未受影响的人群相比，指甲受累的银屑病患者中，甲真菌病的患病率较高。高达66%的银屑病患者都会有指甲改变，银屑病关节炎中指甲银屑病的患病率更高[15]。

2 银屑病与真菌定植或感染相互影响

一些真菌是存在于人体皮肤黏膜表面的条件致病菌，是引起皮肤浅表感染的主要原因。各种念珠菌可引起皮肤表面、口腔和生殖器黏膜的感染。在富含皮脂腺的皮肤区域，亲脂性真菌如马拉色菌是头皮屑和脂溢性皮炎的常见原因。皮肤癣菌通常引起头癣、体癣、股癣、足癣和甲真菌病。当银屑病患者皮肤黏膜的屏障功能受到破坏时，皮损处菌群失调从而引起上述机会性真菌的感染。最常见的浅表真菌感染部位为腋下、腹股沟、肘部、足部等湿度较大、通风少的皱褶处，同时这些部位也为反向性银屑病最常见的发病部位[16]。通过对138930人进行研究评估[17]发现，银屑病的患病率为2%，其中甲真菌病是银屑病最常见的皮肤合并症，发病率为7.8%。甲真菌病(3.4%)和足癣(3.1%)的治疗需求最高。回归分析发现红斑痤疮(OR=1.40,95%CI 1.13～1.72)和毛细血管扩张症(OR=1.25,95%CI 1.10～1.41)与银屑病显著相关，并得出这样的结论：银屑病患者合并皮肤病的风险增加，特别是真菌的感染。

银屑病患者中马拉色菌也可作为银屑病恶化的触发器。早在1873年，Rivolta等提出慢性斑块型银屑病或寻常型银屑病由马拉色菌引起和加重的这一假设。有研究也表明，抗真菌剂酮康唑治疗后可改善头皮银屑病的情况。在马拉色菌的流行病学数据和分布中有一些差异：与正常皮肤相比，银屑病皮损中马拉色菌菌落计数较低，其原因可能是银屑病角质形成细胞产生的抗菌肽增多从而使银屑病皮损中马拉色菌减少，另一方面，抗菌肽也可能因马拉色菌侵袭皮肤应激易感角质形成细胞而继发增多，因此，马拉色菌可能有助于触发银屑病损害[18]。吴凡等[10]对84例寻常型银屑病患者进行真菌检查发现阳性患者血清中IL-2的表达水平高于阴性患者及健康对照组，提示马拉色菌可能通过刺激机体上调IL-2的表达参与寻常型银屑病的发生。

3 T淋巴细胞在银屑病及念珠菌定植/感染中的作用

3.1 Th17/Treg平衡在白念珠菌感染时的作用

T淋巴细胞是白念珠菌感染的宿主适应性免疫应答的组成部分，其主要机制是通过将真菌抗原呈递给幼稚的CD4+T细胞，从而产生4种Th细胞亚群(Th1、Th2、Th17和Treg)[19]。Th1反应曾被认为是对白念珠菌的主要防御性细胞反应，然而这种观点已被Th17应答取代，目前认为Th17细胞在宿主免疫中最重要的功能之一是防止真菌感染[20]。Th17 细胞是一种新发现的Th细胞亚群，因分泌IL-17 而得名。Th17细胞参与口腔和皮肤念珠菌病的免疫反应，因此认为Th17是口腔及皮肤抵抗白念珠菌感染的主要细胞类型。Th17细胞所产生的细胞因子在抗念珠菌感染应答中的重要性在一些实验数据中有直观的表现，不能产生IL-23的小鼠对口腔念珠菌很敏感[21]，缺乏IL-17受体-A或IL-23p19的小鼠对口腔念珠菌和系统性念珠菌均较敏感[22]，因此Th17、IL-17和IL-23减少将增加真菌性皮肤及口腔感染的风险。事实上，有研究表明Treg细胞在抗真菌感染方面也发挥着重要作用。在口腔念珠菌感染中，Treg增强Th17反应，而在胃肠道念珠菌感染时，Treg抑制Th17反应，导致白念珠菌的定植减少，均对机体具有保护作用。但Treg是否会影响阴道和皮肤念珠菌感染时Th17的反应，以及疾病的结果还有待确定，因此有学者猜测Treg细胞的减少可能增加白念珠菌感染的风险[23]。

3.2 Th17/Treg平衡在银屑病发病时的作用

银屑病是以T淋巴细胞介导的炎症性疾[24],同时Th17/Treg的失衡也为银屑病的发病机制之一[25]。Th17细胞也表达 IL-23R，能迅速引起Th17细胞对由角质形成细胞及树突状细胞等细胞分泌的 IL-23的反应，且大量产生的IL-23与Th17细胞表达的IL-23R结合来维持Th17细胞存活并大量增殖，同时分泌促炎性细胞因子[26]，从而引起银屑病。有研究表明[27]，在银屑病皮损中发现Th17细胞及其下游效应分子IL-17A表达水平增加，此外银屑病皮损与正常皮肤相比也含有较高的IL-23 mRNA和蛋白水平。Treg细胞是另一类近年来研究发现的新型的抑制炎症的Th细胞亚群。Treg细胞是一组具有免疫抑制作用的细胞群，表现在Treg细胞经T淋巴细胞抗原(TCR)刺激活化后，抑制CD4+T和CD8+T淋巴细胞的增生[28]。有研究表明[29]，银屑病患者皮损中Treg的数量增加，但其抑制活性降低，并且CD8+T和CD4+T细胞在银屑病皮损中的表达量增加。

3.3 Th17/Treg平衡在银屑病合并白念珠菌感染/定植时的作用

目前认为，念珠菌感染及银屑病的发生均与T淋巴细胞有关，有研究发现，念珠菌可以刺激一些细胞因子的产生，从而促进银屑病的发生发展，但银屑病合并念珠菌感染时Th17/Treg平衡的改变及Th17、Treg细胞水平如何变化目前国内外尚无明确报道，在未来仍需更多的基础及临床研究。在银屑病合并念珠菌定植或感染时使用生物制剂是否需要提前预防或治疗真菌感染国内外尚无明确报道。

4 小 结

综上所述，真菌定植及感染可能是引起银屑病发生发展过程中的重要影响因素之一。首先银屑病与真菌定植/感染共存，银屑病患者中不仅有念珠菌、马拉色菌的定植及感染，而且在银屑病甲改变与甲真菌病互相影响。其次银屑病与真菌定植/感染相互影响，不仅表现为银屑病患者由于皮肤黏膜的屏障功能受到破坏时，皮损处菌群失调从而引起机会性真菌的感染，更表现在真菌作为超级抗原通过T细胞免疫产生作用影响银屑病的发展。其中Th17、Treg细胞、IL-17、IL-23等细胞及细胞因子的变化较为复杂，在银屑病合并念珠菌定植或感染时使用生物制剂是否需要提前预防或治疗真菌感染，目前国内外仍没有统一定论。研究银屑病和真菌感染之间的相互作用机制及相互影响，不仅会为相关药物研究开发提供新思路，也有利于今后提高临床防治水平和改善银屑病患者生活质量。