蕨类植物中蕨素类成分的研究进展

卢 健， 黄应正， 陈圣加， 刘建群， 舒积成

（江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室， 江西 南昌330004）

蕨类植物又名羊齿植物， 是一群具维管束的高等孢子植物， 为高等植物的一大类群， 大约有11 500 种， 广泛分布世界各地［1］， 中国约有2 000 种， 其中许多种类为药用植物， 并且一些已列入《国家药典》， 如骨碎补、 海金沙、贯众、 凤尾草等［2］。 研究表明， 蕨类植物含有萜类、 黄酮、酚酸等多种成分， 萜类主要是二萜和倍半萜， 而具1H-茚-1-酮母核结构的蕨素类倍半萜为专属性成分。 近年来， 国内外学者对该类成分进行了广泛的研究， 从多种蕨类植物中分离鉴定出大量新成分， 迄今已有151 种， 正发展成为一类重要的天然产物。 秦波等［3-4］总结了从凤尾蕨科植物中分离到的部分蕨素类成分， 但目前未见对天然蕨素类成分及其药理作用的研究报道。 据此， 本研究对蕨类植物中报道的蕨素类成分进行整理， 对其结构类型及药理活性进行归纳， 以期为其深入开发利用提供参考。

1 化学成分

据文献统计， 自20 世纪80 年代以来国内外学者从蕨类植物（如凤尾蕨科、 裸子蕨科、 卤蕨科等） 中分离得到151 种蕨素类成分， 按母核骨架结构的碳原子数， 主要包括13 碳蕨素类、 14 碳蕨素类、 15 碳蕨素类、 蕨素二聚体类。

1.1 13 碳蕨素类 结构特征为1H-茚-1-酮母核骨架上只有13 个碳原子， C-2、 C-3 位均为亚甲基， 无甲基取代。 目前此类化合物数目极少， 仅在凤尾蕨科植物中分离得到mukagolactone （1）［5］， 为三环结构， 由1H-茚-1-酮结构苯环上的2-羟乙基与邻位羧基（甲基氧化） 缩合而成的内酯， 结构见图1。

图1 mukagolactone 结构

1.2 14 碳蕨素类 结构特征为C-2、 C-5、 C-7 位分别有甲基取代， C-2 位甲基可出现α 或β 2 种构型； 羟基取代常见于C-2、 C-3、 C-13、 C-14 位， 但C-12 位羟基取代也有少量报道； C-3 位羟基有α 或β 2 种构型， 并且羟基取代在C-13 位形成的绝对构型（R／S） 在大多数文献中对此未进行确认。 另外， C-3、 C-14 位多见糖苷化， 并且主要为葡萄糖结构单元， C-14 可见乙酰基及硫酸根取代。目前报道此类成分共计81 种， 母核结构见图2， 具体结构见表1。

图2 14 碳蕨素类母核结构

表1 14 碳蕨素类化合物结构

续表1

续表1

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1.3 15 碳蕨素类 结构特征为C-2 位有2 个甲基取代， 或C-2、 C-3 位分别有甲基取代， 从而形成15 碳母核结构。 C-2 位甲基、 C-3、 C-14 位常见羟基取代， 在C-9、 C-12、 C-13 位羟基取代有少量报道， 并且羟基取代在C-13 位形成的绝对构型（R／S） 在大多数文献中并未确认。 另外， C-2、 C-14 位多见糖苷化， 主要为葡萄糖单元结构， C-14 位还有乙酰基取代。 目前报道此类成分有65 种， 母核结构见图2～4， 具体结构见表2～4。

表2 15 碳蕨素类化合物结构（I 部分）

续表2

续表2

图3 15 碳蕨素类母核结构II

图4 15 碳蕨素类母核结构III

1.4 蕨素二聚体类 结构特征为两分子的单蕨素类结构通过碳骨架骈合形成二聚体。 此类结构报道仅5 个， 主要有2 种结构类型， 一类是2 个单蕨素通过C-2／C-3 形成四元环， 其结构母核为28 个碳； 另一类是通过蕨素C-2 与另一蕨素C-12 相连， 则其结构母核为27 个碳。 结构见表5。

表3 15 碳蕨素类化合物结构（II 部分）

表4 15 碳蕨素类化合物结构（III 部分）

表5 蕨素二聚体类化合物结构

2 药理活性

2.1 抗肿瘤活性 蕨素类化合物对多种肿瘤细胞表示出较强的细胞毒性， 如Nord 等［29］从Granulobasidium vellereum 中分离得到Granuloinden B （75） 对Huh7 和MT4 肿瘤细胞有细胞毒活性， IC50值分别为6.7 μmol／L 和0.15 μmol／L；Shu 等［17］从Pteris multifida 中 分 离 得 到 的 （2R， 3S） -acetylpterosin C （33）、 （2S， 3S） -acetylpterosin C （34）、（2R， 3R） -13-hydroxy- pterosin L 3-O-β-D-glucopyranoside（105） 和Chen 等［37］从Pteris ensiformis 中 分 离 得 到 的pterosin B （ 5 ）、 （ 2R， 3R ） -pterosin L 3-O-β-Dglucopyranoside （111） 及Liu 等［47］从Pteris multifida 中分离得到bimutipterosins A （147）、 bimutipterosins B （148） 均对HL60 （人类白血病） 细胞有细胞毒活性， 其IC50值为3.7～35.7 μmol／L； Castillo 等［45］从Neotropical Bracken、 Pteridium Aquilinum 中分离得到的Ptaquiloside Z （142） 对丰年虾有细胞毒活性， 在24、 48 h 时IC50值分别为62.5、 7.8 μg／mL；Ge 等［26］从Pteris multifida 中分离得到multifidoside A（67）、multifidoside B （68）、 multifidoside C（69），其中67、 68 对HepG2 细 胞 有 细 胞 毒 活 性， IC50值 分 别 为 8.69、9.26 μmol／L，同时对K562 细胞有抑制作用， IC50值分别为10.63、 9.57 μmol／L［26］； Uddin 等［13］从Acrostichum aureum中分离得到（2S， 3S） -sulfated pterosin C （19） 对AGS 胃癌细胞具有抑制增殖的作用， 在24 h 对AGS 胃癌细胞的IC50值为23.9 μmol／L［13］； Kim 等［11］从Pteris multifida 根中分离得到的（2S， 3S） -pterosin C 3-O-β-D- ［4′- （E） -caffeoyl］ -glucopyranoside （15） 对HCT116 人结肠直肠癌细胞有抗增殖的活性， IC50值为（8.0±1.7） μmol／L， 进一步研究表明， 其抗增殖机制是诱导HCT116 人结肠直肠癌细胞凋亡。 此外， Ouyang 等［12］从Pteris multifida 中分离得到的dehydropterosin B （76）、 Murakami 等［20］从Pteris multifida 中分 离 得 到 （2S， 3S） -pterosin C 3-O-β-D-glucopyranoside（17） 对人胰腺癌细胞株（PANC-1） 和人小细胞肺癌细胞株（NCI-H446） 有很强的细胞毒活性， IC50值在4.27 ～14.63 μmol／L 之间。

2.2 杀虫 Takahashi 等［48］对蕨类植物中7 个化合物（2R） -pterosin B （2）、 （2S， 3S） -pterosin C 3-O-β-D-glucoside （17）、 pterosin E （35）、 pterosin S （53）、 （2S） -6- （2-chloroethyl） -2-hydroxymethyl-5，7-dimethylindan-1-one （73）、（2S， 3R） -setulosopterosin （74）、 onitin （128） 进行了抗利什曼活性研究， 它们分别来源于Onychium siliculosum、Pteris podophylla、 Pteris setuloso-costulata、 Pteris creica、 Pteris kiuschiuensis、 Histiopteris incisa、 Pteris wallichiana， IC50值分别为（16±1.1）、 （18±1.4）、 ＞100、 （23±1.6）、 ＞100、（67±2.2）、 （3.7±0.1） μg／mL， 表明128、 73、 2、 35、 17表现出很强的抗利什曼活性， 且在3-C 上连有糖苷化的17活性最强， 而74、 53 无活性。 利什曼原虫种疾病是由小咬果蝇传播的， 目前市面上治疗这种病的一线药物非常昂贵，且具有一定毒性， 蕨素类化合物可为相关新药开发提供了新思路。

2.3 抗糖尿病 以pterosin A （82） 为代表的多个蕨素类化合物作在治疗糖尿病（1 型、 2 型糖尿病） 方面均具有很强的活性， 显示出非常好的开发前景。 据报道， 此类化合物抗糖尿病的机制可能是促进葡萄糖摄取、 改善胰岛素抵抗、 增强磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK） 磷酸化、 调节碳水化合物和脂肪酸代谢［40，52-55］。

2.4 抗炎 Yahara 等［49］发现抑制一种软骨细胞-特异性盐诱导激酶3 （Sik3） 能条件性基因修复患有骨关节炎和关节软骨增厚的小鼠， 同时还发现了一种可食用的蕨类化合物pterosin B （2） 作为Sik3 途径抑制剂。 研究显示， 小鼠无论是Sik3 缺失或关节内注射pterosin B （2） 均可抑制软骨细胞肥大， 保护软骨不受骨关节炎的影响。 Sik3 调节着着关节软骨的稳态， 是治疗骨关节炎的一个好方向，pterosin B （2） 作为候选治疗的一种化合物， 未来有待进一步探究。

2.5 抗结核 Chen 等［23］研究显示， Pteris ensiformis 中分离得到的（2S， 3S） -12- hydroxypterosin Q （52） 对结核分枝杆菌H37Rv 有抗结核活性， MIC 为6.25 μg／mL， 对结核分枝杆菌有很强的抑制作用， 可为相关新药研发提供很好的化学物质基础。

2.6 止痉挛 Sheridan 等［50］从蕨类植物中得到的pterosin Z （117）、 acetylpterosin Z （118） 有平滑肌舒张活性， 以前者最强， EC50值为（1.3±0.1） ×10-6mol／L， 与真菌类大致相同［EC50＝ （2.9±1.6） ×10-6mol／L］。 构效关系显示，若在pterosin 结构中有1 个酚羟基和1 个衍生的二甲基基团时， 则活性降低。

2.7 降血脂 Pteris cretica 中分离到的 （2R， 3S） -5-hydroxymethylpterosin C （25）、 （2S， 3S） -pterosin C （13）对3T3-L1 脂肪细胞具有降血脂活性， 并且较阳性药黄连素更强， 其机制可能是该化合物通过氢键与LXRα 或LXRβ的残基结合激活肝X 受体 （LXRs）， 从而降低甘油三酯［15］。

2.8 抗菌和抗病毒 pterosin B （2） 与山梨酸表现出了类似的抗菌活性， 并且pterosin O （43） 能抑制落叶松枯梢病菌和粗糙脉孢菌的生长［51］。 Shen 等［27］用半叶法证明了Nicotiana tabacum 中分离得到的nicosesquiterpene A （70）和nicosesquiterpene B （71） 有很强的抗烟草花叶病毒活性，对烟草花叶病毒的抑制率分别高达36.7%和45.6%， 均强于阳性对照。

3 结语

多数蕨类植物具有药用功效， 并且部分拥有悠久的历史， 是重要植物资源。 现代药理研究表明， 作为该类植物中的主要特征性和专属性成分， 蕨素具有抗肿瘤、 抗糖尿病、 抗炎、 抗结核、 抗菌等活性， 近年来对其抗糖尿病作用机制的探索是热点。

糖尿病为复杂的慢性病， 相关药物具有多种作用机制、通路和靶标。 随着临床治疗2 型糖尿病一线药物（如二甲双胍、 罗格列酮、 西格列汀等） 相继被证实是AMPK 激动剂， AMPK 作为药物筛选靶标是目前相关研究的共识。 蕨素类成分是AMPK 信号通路的激动剂， 可通过提高AMPK和Akt 活力、 减少Glut-4 的转运增加机体对糖的吸收、 增加PEPCK 表达抑制肝糖产生， 从而达到抗糖尿病的作用，并且无毒副作用［52-54］。 由此可见， 系统开展蕨类植物中蕨素类化学成分组成及作用机制研究， 对开发出更加安全有效的抗糖尿病药物具有重要意义。