胱抑素C对失代偿期肝硬化患者并发肝肾综合征的预测价值

高 攀， 朱祖安

1.徐州医科大学，江苏 徐州 221000；2.徐州医科大学附属医院消化内科

肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)是发生在晚期肝病中的一种特殊的肾衰竭类型。其特征在于保留了肾小管功能和在无显著组织学异常的情况下，由于肾动脉的血管收缩导致的肾功能障碍[1]。HRS中的肾血管收缩是由于与门静脉高压相关的内脏动脉严重血管舒张，导致有效动脉血流量和动脉压降低[2]。由于发生HRS时，肾脏组织本身并无器质性病变，故又称之为功能性肾衰竭。胱抑素C(cystatin C，CysC)又称为半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，本质上是一种低分子量非糖化蛋白质[3]。CysC在所有研究的有核细胞中以恒定速率产生，可以在肾小球中自由过滤，在近端小管中被重吸收并分解代谢。血清CysC的浓度主要由肾小球滤过决定，使得CysC成为肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)的内源性标志物之一。正因为CysC的产生相对稳定，不受性别、年龄、活动量、饮食、炎症、肿瘤等病理生理因素的影响，所以被当作肾功能受损的早期敏感性指标[4]。由于患者并发HRS时，病情进展较快，预后极差。因此，研究HRS的发病机制、寻找关键标志物，对临床HRS患者的早期诊断、预后判断及对症治疗都有积极意义。本研究通过回顾性研究方法分析失代偿期肝硬化患者并发HRS的生化指标，探讨CysC在失代偿期肝硬化并发HRS患者中的预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2016年1月至2017年6月就诊于徐州医科大学附属医院失代偿期肝硬化患者共132例，男107例，女25例，年龄(51.55±12.98)岁。其中乙型肝炎肝硬化90例(68.2%)，丙型肝炎肝硬化3例(2.3%)，酒精性肝炎肝硬化30例(22.7%)，乙型肝炎肝硬化合并酒精性肝硬化6例(4.5%)，原因未明性肝硬化3例(2.3%)。根据患者有无并发HRS，分为HRS组和非HRS组。HRS组与非HRS组患者在性别、年龄方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入与排除标准失代偿期肝硬化诊断标准符合人民卫生出版社出版的第八版内科学[5]。HRS的诊断符合2015年国际腹腔积液研究小组制定的HRS诊断标准[6]。排除标准：(1)有原发性肾脏疾病或糖尿病、自身免疫性疾病、肿瘤、各种毒物引起的继发性肾脏病；(2)合并肝脏肿瘤或其他恶性肿瘤；(3)甲状腺功能亢进或减退，应用糖皮质激素者；(4)病历资料不全者。

1.3方法采用回顾性研究方法，收集失代偿期肝硬化患者年龄、性别、病因及血清指标CysC、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)、凝血酶原时间(PT)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿酸(UA)、钾离子(K+)、氯离子(Cl-)、钠离子(Na+)、钙离子(Ca2+)、国际标准化比值(INR)，将上述指标行医学统计学分析。以上指标为患者诊断明确时，24 h内收集的临床数据。

1.4统计学处理采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差表示，两组之间的比较采用t检验。计数资料用绝对数或率表示，两组之间比较采用χ2检验。危险因素研究选择先行单因素Logistic回归分析，结果提示有统计学意义的因素再进行多因素Logistic回归分析。绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)评价各实验指标对肝硬化患者合并HRS的早期诊断价值。检验标准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1HRS组与非HRS组患者各生化指标的比较HRS组患者CysC、Scr、AST、ALP水平明显高于非HRS组，同时HRS组患者Na+水平明显低于非HRS组，且两组之间差异有统计学意义(P<0.05)；而HRS组与非HRS组患者BUN、TBil、Alb、PT、ALT、UA、K+、Cl-、Ca2+、INR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组生化指标的比较Tab 1 Comparison of biochemical indicators between two groups

2.2HRS组与非HRS组生化指标行单因素Logistic回归分析将两组患者的CysC、Scr、BUN、TBil、Alb、PT、AST、ALT、ALP、UA、K+、Na+、Cl-、Ca2+、INR等生化指标行单因素Logistic回归分析，发现CysC、Scr、AST、ALP、Na+为预测HRS发生的有意义因素(P<0.05，见表2)。

表2 影响HRS的单因素Logistic分析结果Tab 2 Single factor Logistic analysis results affecting HRS

2.3HRS组与非HRS组生化指标行多因素Logistic回归分析将单因素Logistic回归分析，结果有统计学意义的指标(CysC、Scr、AST、ALP、Na+)再行多因素Logistic回归分析，发现CysC和Scr是影响HRS的独立危险因素(P<0.05，见表3)。

表3 影响HRS的多因素Logistic分析结果Tab 3 Multi-factor Logistic analysis results affecting HRS

2.4绘制CysC、Scr、BUN预测HRS发生的ROC曲线为判断HRS发生的情况，绘制CysC、Scr、BUN的ROC曲线(见图1)，曲线下面积(AUC)分别为：0.731、0.640、0.575。计算CysC、Scr、BUN的最佳临界值(见表4)。

表4 CysC、Scr、BUN的最佳临界值Tab 4 Optimal threshold of CysC, Scr, BUN

图1 CysC、Scr、BUN预测失代偿期肝硬化并发HRS的ROC曲线Fig 1 ROC curve of CysC, Scr, BUN in prediciton of decompensated liver cirrhosis complicated with HRS

3 讨论

HRS是肝硬化伴腹水、酒精性肝炎及晚期肝衰竭患者的常见并发症之一[7],其主要特征为由于肾动脉的血管收缩引起的肾功能损伤[2]。目前HRS的发病机制仍未完全清楚，有研究[8]认为，HRS发生的直接因素是肾血管的强力收缩，肾血流量的下降。终末期肝病患者由于体内多种神经体液因子、激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统、激活的交感神经系统及血管内皮钠尿肽等因素，从而导致肾血管收缩及肾血流量大循环和微循环障碍。而肝病患者肾功能恶化似乎是由某个未知的不能被肝脏代谢消灭的因素引起[9]。因HRS发展速度快，预后差，临床上需密切关注。随着对其深入地研究,药物治疗、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)及血液净化治疗等治疗手段在一定程度上缓解了HRS的进展，改善患者预后，但总体治疗效果有限，当前唯一能彻底治愈HRS的方法是肝移植，但因为移植费用昂贵，肝源不足，且移植远期效果不佳，并不能作为临床上常规的治疗手段。因此，临床上早期及时发现患者肾功能异常，预防HRS的发生，具有十分重要的意义。

本研究探讨了各生化指标对失代偿期肝硬化患者并发HRS的预测价值，多因素Logistic回归分析结果提示，CysC和Scr是影响HRS的独立危险因素。CysC是一种内源性的13.3 kD蛋白质，由管家基因CST 3基因以恒定速率产生。CysC被肾小球过滤，在肾小管被近端小管的上皮细胞重吸收并进一步分解代谢，且肾小管不分泌该物质[10]。由此，血液中CysC的浓度主要由肾小球滤过率来决定。SIMONSEN等[11]通过铬乙二胺四乙酸(EDTA)清除测定评估106例患者的GFR，结果显示，血清CysC浓度的倒数与GFR具有线性关系。而Scr作为临床上常用的评价肾功能的生化指标，对疾病预后有良好的预测价值，临床中常根据Scr水平的方程来估算GFR。

本研究对CysC、Scr、BUN 3个肾功能指标进行ROC曲线分析，进而比较各指标的诊断效能，曲线下面积(AUC)分别为0.731、0.640、0.575。敏感度分别为：64.3%、54.8%、50.0%。显示CysC的AUC值及敏感性高于Scr、BUN，表明血清CysC对失代偿期肝硬化患者并发CysC的临床预测价值比Scr、BUN更好。由此看出，虽然Scr是评估肾功能常用的生化指标，但Scr水平受患者年龄、性别、肌肉容积等因素的影响，当GFR下降50%时，Scr水平才开始升高，且在临床中内生Scr清除率测定还受患者留尿依从性，尿Scr准确性的影响[12]。除此之外，肝硬化患者常出现低蛋白血症、营养不良、大量腹水、肾小管Scr分泌量增加等情况，上述因素均可影响其反映肾功能的敏感性。而BUN虽然作为评价肾功能的常用指标，但敏感性较差，当GFR下降至原来的40%之前，BUN的水平会缓慢升高，且肾小管对BUN有被动重吸收的作用[13]。CHRISTENSSON等[14]研究125例肾功能稳定的肾移植患者，根据血清Scr和CysC的倒数与碘海醇清除率进行比较，发现在稳定的肾移植接受者中，血清CysC与碘海醇清除率的相关性(r=0.89或79%协方差)比Scr与碘海醇清除率的相关性(r=0.81或66%协方差)更好，且差异有统计学意义(P=0.033)。而目前，大量研究[15-17]证明，CysC在脓毒血症、糖尿病肾病、妊娠期高血压等疾病所致的早期肾功能损伤都具有较好的预测价值。

综上所述，本研究证明了CysC和Scr是影响HRS的独立危险因素，而血清CysC对失代偿期肝硬化患者并发HRS的临床预测价值比Scr、BUN更好。血清CysC为临床上早期发现HRS，预防疾病发展，及时调整治疗方案，缓解症状，改善预后，降低死亡率提供了强有力的依据。