替比夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者疗效及其对肾功能的影响*

徐 静，陶琳琳，叶娇娇，张 蕊，王加加，袁莉莉，赵俊奖

乙型肝炎肝硬化是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的常见疾病之一，其治疗的主要方法为应用核苷类抗病毒治疗。我国2015年发布的慢性乙型肝炎防治指南指出，对于乙型肝炎肝硬化患者，需终身服用核苷（酸）类似物（nucleotide or nucleoside anologues，NAs）抗病毒治疗,故服药的安全性便为临床医师和患者所重点关注[1，2]。目前，临床常用的NAs包括阿德福韦酯（adefovir，ADV）、替诺福韦（tenofovir，TDF）、拉米夫定（lamivudine，LAM）、替比夫定（telbivudine，LdT）和恩替卡韦（entecavir，ETV）。总体来说，NAs安全性较好，但这些药物都是经肾脏代谢，而乙型肝炎肝硬化本身可继发多种肾脏损害，特别是随着年龄的增长，发生肾损害的机率也增大，故临床上选择合适的抗病毒药物治疗对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者尤为重要。相关研究表明，ADV和TDF有明确的肾损害[3]，而LdT可在一定程度上改善肾功能。2013年我国一项流行病学调查显示[4]，在13493例应用NAs治疗的慢性乙型肝炎患者中，应用ADV者占首位，且以应用LAM联合ADV方案者为多。因此，本研究以LAM联合ADV方案为对照，探讨了LdT联合ADV治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的临床疗效及其对肾功能的影响，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 回顾性分析2010年1月～2016年12月我院感染病科门诊和住院的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者76例,男70例,女6例；平均年龄为40.1±10.2岁。诊断符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的标准。纳入标准为：（1）已接受ADV单药抗病毒治疗耐药后联合应用LAM或LdT，治疗达 1年者；（2）血清 HBsAg阳性；（3）B 超或 CT 检查提示肝硬化征象；（4）临床有失代偿期乙型肝炎肝硬化的表现。排除标准：（1）合并HIV感染和巨细胞病毒感染；（2）合并肝脏恶性肿瘤；（3）自身免疫性肝炎或合并甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒感染；（4）妊娠或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法 在76例患者中，39例观察组在应用ADV（江苏正大天晴制药有限公司）耐药（指依从性好的患者，血清HBV DNA较最低点上升1个lg值或者从阴性转为阳性）后加用LdT（北京诺华制药有限公司)600 mg，1次/d，联合治疗；37例对照组患者在ADV耐药后加用LAM（天津葛兰素制药有限公司）100 mg，1次/d，联合治疗。观察52 w。两组患者在年龄、性别、HBeAg阳性、Child-Pugh评分、肝功能和血清HBV DNA水平等方面比较具有可比性（P＞0.05）。

1.3 观察指标 使用日立7600-020全自动生化分析仪检测血生化指标；使用德国BIOMETRA Tgradient96 PCR分析仪检测血清HBV DNA定量（中山大学达安基因股份有限公司，检测下限为1×103拷贝/毫升）；采用ELISA法检测血清HBsAg（上海科华生物工程股份有限公司试剂）。

1.4 估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的计算 采用简化的肾脏病饮食改良公式计算，即eGFR=186×血清肌酐-1.154×年龄-0.203×0.742（女性），血肌酐单位为mg/dl（1 mg/dl=88.41 μmol/L）。eGFR＞90 ml·min-1·1.73m-2为正常，eGFR为60～90 ml·min-1·1.73 m-2为轻度肾损伤。

1.5 统计学方法 应用SPSS 16.0软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用 t检验，计数资料的比较采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血生化指标的比较 在治疗24 w和 52 w 时，两组血清 ALT、ALB、TBIL、PTA 和Child-Pugh评分比较，无显著性统计学差异（P＞0.05，表1）。

表1 两组肝功能指标（±s）变化的比较

表1 两组肝功能指标（±s）变化的比较

例数 ALT（U/L） ALB（U/L） TBIL（μmol/L） PTA（%） Child-Pugh评分观察组 治疗前 39 98.7±40.2 25.9±4.3 61.4±22.6 63.1±7.8 8.8±1.4治疗 24 w 60.5±22.3 30.2±5.1 52.6±18.9 65.7±5.1 7.9±1.3治疗 52 w 41.5±15.1 38.4±4.9 44.8±21.4 68.5±6.2 7.2±1.5对照组 治疗前 37 96.5±38.4 27.6±4.8 64.5±25.8 64.4±8.9 8.9±1.6治疗 24 w 62.8±17.6 31.1±4.4 55.2±20.7 65.9±4.3 7.6±1.6治疗 52 w 42.2±14.4 35.7±5.1 46.3±22.6 68.1±7.3 7.3±1.4

2.2 两组血清HBV DNA和HBeAg阴转率比较 在治疗24 w和52 w时，观察组血清HBV DNA阴转率分别为79.5%和92.3%，与对照组的72.9%和89.2%比，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组仅1例出现HBeAg血清转换，而对照组无HBeAg血清学转换病例。

2.3 两组eGFR和血清Cr水平比较 在治疗52 w，观察组eGFR显著高于对照组（P＜0.05），血清Cr水平显著低于对照组（P＜0.05，表2）。

表2 两组eGFR和血清Cr水平（±s）比较

表2 两组eGFR和血清Cr水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 eGFR（ml·min-1·1.73 m-2） CR（μmol/L）观察组 治疗前 39 101.2±22.7 83.0±14.1治疗24 w 108.4±10.2 78.2±10.3治疗 52 w 118.5±14.2① 70.5±8.8①对照组 治疗前 37 102.8±18.5 87.1±17.6治疗24 w 100.3±11.3 91.7±14.9治疗52 w 94.2±18.5 109.1±15.8

2.4 不良反应发生情况 两组均未发生严重的不良反应。观察组有5例出现血清CK轻度升高，未经处理，1月后复查降至正常；对照组无血清CK升高病例发生。

2.5 并发症和预后情况 在随访期间，观察组有6例,对照组有5例发生腹腔积液。两组无肝癌发生情况。

3 讨论

失代偿期乙型肝炎肝硬化属于终末期肝硬化，病情复杂多变，病死率高，多因合并有门静脉高压，多发生腹腔感染、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肺部感染和肝肾综合征等而导致死亡，抗病毒治疗对于延缓病情进展尤为重要[5，6]。美国肝病研究学会（AASLD）指南[7]建议：对于失代偿期乙型肝炎肝硬化期的治疗，只要HBV DNA高于最低检测线，无论ALT水平高低，均应尽早开始抗病毒治疗。目前的抗病毒药物包括NAs和干扰素（interferon，IFN），我国《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》将失代偿期肝硬化列为IFN治疗的禁忌证[8]，现我国主要应用的NAs包括ADV、LAM、LdT、TDF、ETV，可以单用或合用发挥抗病毒作用。由于长期单药抗病毒治疗易发生耐药及耐药后HBV反弹，因此无交叉耐药位点的NAs联合治疗已成为较好的治疗选择[9，10]。越来越多的证据表明，以ADV为基础的联合抗病毒疗法已成为优选治疗方案[11]。而这些口服抗病毒药物都是通过肾脏代谢[12]，多数研究已经表明NAs单药治疗对肾功能有影响，ADV有潜在的肾损伤，LAM和ETV无明显肾毒性，LdT则有保护肾脏作用[13]。LdT和ADV长期联合治疗对肾功能的影响尚需明确。本研究采用LdT联合ADV与LAM联合ADV治疗乙型肝炎肝硬化进行对照，探讨了LdT联合ADV治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化期患者的疗效，并选用受肌肉代谢和肾小管分泌影响较小的eGFR和血Cr来评价联合用药对肾功能的影响[14]。

本研究我们以ADV为基础，分别与LdT和LAM联合应用，探讨了两组不同联合用药方案各自的优劣势。研究结果表明，治疗前两组间血清ALT、ALB、TBIL水平以及Child-Pugh评分无统计学差异（P＞0.05），在应用LdT联合ADV或LAM联合ADV治疗24周后，两组血清ALT、ALB、TBIL和HBV DNA阴转率均较治疗前明显改善（P＜0.05），并且随治疗时间的延长，到52周时，这一改变更为明显，且Child-Pugh评分较治疗前也有大幅的下降，表明两种联合治疗方案对于抗HBV感染均有效，并改善了失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的预后。研究表明，LdT为胸腺嘧啶脱氧核苷类药物，是人工合成的抗HBV DNA聚合酶药物，进入人体后被细胞激酶磷酸化为有活性的代谢产物-三磷酸替比夫定，与HBV DNA的天然底物胸腺嘧啶的5，腺苷竞争，抑制HBV DNA多聚酶的活性，从而抑制HBV DNA复制[15，16]。这种特异性的识别，使LdT能迅速且安全地抑制病毒复制[17]。

研究证实，HBV可引起免疫复合物介导的的肾小球疾病，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者多存在肾功能的损害，而其治疗则需要长期口服抗病毒药物。因此，对于肾功能的保护是至关重要的[18]。本研究中，我们发现，LdT联合ADV组eGFR较基线升高，而 Cr则明显下降（P＜0.05），相比之下，LAM 联合ADV治疗组eGFR较基线下降，而Cr则升高（P＜0.05），与有关研究结果相符[19]。以上结果提示LdT联合ADV长期治疗能提高肾小球滤过率，改善肾功能损伤，LdT对于肾脏具有保护作用。LdT可以改善肾功能的机制尚不完全清楚。在应用LdT后患者eGFR水平升高，并不是由于药物诱导产生的肾小球高灌注所致，也不是LdT应用后，HBV受抑制而间接导致eGFR的上升，因为LdT可以通过被动扩散，直接改善肾小球血流量，而不影响肾小管上皮的功能，这或许可能是引起肾小球滤过率升高，改善肾功能的相关机制。关于LdT与肾功能的关系研究也表明，LAM无明显的肾毒性，ADV则对肾功能存在潜在的损伤，LdT则有保护肾脏的作用。在本研究中，对于LdT应用前合并轻度肾损伤的患者，在应用LdT治疗后，逆转了由ADV单药造成的肾损伤，并最终改善了肾功能。

目前，临床上应用的抗病毒方案较多，采用单药治疗或者联合治疗哪个更优尚未达成共识。理论上讲，联合用药可以提高耐药屏障，而耐药的发生可加速肝病的进展，增加肝癌发生的可能。本研究表明，观察组和对照组1年均无肝癌发生，符合相关文献报道，且在随访的一年中，均未出现严重的肾损害或横纹肌病，表明联合用药并未增加安全隐患，与类似研究的结果相符合。因此，联合治疗不仅可以有效抑制HBV复制，还可以减少耐药发生的可能，保护肾脏功能，从而减缓失代偿期肝硬化患者的临床进程。对于LdT的具体作用机制，尚需进一步探究，以便更好地指导临床治疗。

综上所述，本研究结果表明，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化期患者，应用LdT联合ADV治疗不仅可以产生良好的抗病毒疗效和临床结果，还可以预防耐药的发生，改善患者肾功能，并最终延缓肝硬化的进程，改善患者预后。本研究为单中心观察，样本量较小，研究结果在大量样本下是否成立还需要进一步的验证。