血浆置换序贯双重血浆分子吸附治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者疗效及短期生存分析*

张 静，尹 芳，罗贯虹，王海英，郑洋洋，李 娜，周新民

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病的基础上出现的急性或亚急性肝功能恶化临床症候群，治疗难度大，短期病死率高[1]。目前，血浆置换（plasma exchange，PE）、血液灌流（hemoperfusion，HP）和双重血浆分子吸附（double plasma molecular absorb system，DPMAS）是国内常用的人工肝治疗模式，三种方法均可明显改善患者的生存状况，控制疾病的发展，但是也存在一定的不足[2，3]。由于血浆量供应不足和过敏反应风险等使PE的应用受到限制[4-6]。DPMAS可以很好地解决PE缺乏血浆或血浆量不足的问题，同时还可清除体内内毒素、炎症介质和细胞因子等，其临床应用越来越广泛，但因其无法有效地改善凝血功能，仍无法完全满足临床治疗的需要[7，8]。本研究采用PE序贯DPMAS治疗ACLF患者，取得一定的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2011年1月～2016年12月空军军医大学西京消化病医院诊治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者83例，根据我国2012年发布的肝衰竭诊治指南[9]标准诊断。

1.2 PE序贯DPMAS治疗 所有患者接受抗病毒、维持电解质和酸碱平衡和对并发症的治疗。经股静脉行双腔导管置入，建立循环通路。血浆置换量为2500 ml，血浆置换速率为20～25毫升/分。普通血浆或新鲜冰冻血浆由本院输血中心提供。使用阴离子交换树脂吸附柱（爱尔AR350胆红素吸附柱）和中性大孔树脂吸附柱（珠海HA330-II血液灌流器）进行床旁双重血浆吸附术，治疗持续3 h。根据病情，间歇序贯进行PE和DPMAS。

1.3 随访 对所有患者随访90 d。在入院时、血浆置换前后或双重血浆吸附前后采集患者的基本信息、肝衰竭分期、人工肝治疗次数和临床检验指标。

1.4 统计学方法 应用SPSS 24.0统计软件处理数据。计量资料以（±s）表示，采用t检验，对计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 83例ACLF患者共接受PE序贯DPMAS治疗348次，其中29例早期肝衰竭患者进行了112次，34例中期患者进行了146次，20例晚期患者进行了90次人工肝治疗。不同分期患者基线年龄、性别、Child-Pugh、血清 ALT、AST、TBIL、ALB、ALP、PLT、Cr、AFP 水平无明显差异（P＞0.05），而终末期肝病模型评分（MELD）和慢性肝衰竭-序贯治疗性衰竭（CLIF-SOFA）评分[10]差异显著（P＜0.05，表1）。

表1 早中晚期ACLF患者基线资料（±s）

表1 早中晚期ACLF患者基线资料（±s）

与早期比，①P＜0.05；与中期比，②P＜0.05

早期（n=29） 中期（n=34） 晚期（n=20）年龄（岁） 45.0±11.3 41.2±11.7① 40.7±9.9①男性 29（24） 34（22）① 20（14）①②Child-Pugh 10.8±1.2 11.3±1.7 11.2±1.3 MELD 26.6±2.7 30.0±4.2② 33.9±3.9①②CLIF-SOFA 8.6±1.9 10.4±2.9② 10.4±2.9①ALT（U/L） 673.2±743.2 687.9±679.6 757.4±814.5 AST（U/L） 627.5±633.4 564.0±737.8① 462.2±455.5①②ALB（g/L） 33.2±5.9 31.4±4.9① 33.6±5.2②TBIL（μmol/L） 330.0±96.4 365.1±141.8① 380.3±142.0①②ALP（U/L） 155.9±54.4 152.7±47.8 146.8±38.1 INR 2.2±0.2 2.9±0.7① 4.7±1.4①②PLT（×109/L） 115.1±59.2 118.4±53.0 101.1±49.0 Cr（μmol/L）72.7±40.073.2±40.056.8±27.5①②AFP（ng/mL） 201.8±291.5 139.6±324.8① 197.3±294.8②

2.2 疗效情况 在治疗90 d，ACLF患者生存35例（42.2%）。其中，早期生存率为65.5%，中期为38.2%，而晚期为15.0%（P＜0.001,图1）。在PE序贯PMAS治疗前后，早中晚期ACLF患者血清肝肾功能指标存在显著性差异（P＜0.05，表2）。在治疗90 d时，早中晚期ACLF患者发生肝性脑病分别为6例（20.7%）、18例（52.9%）和12例（60.0%，P＜0.05）。

图1 早中晚期ACLF患者90 d生存率比较

2.3 影响ACLF患者预后的因素分析 经Logistic单因素回归分析显示，血清 TBIL≥350 μmol/L（HR=2.39，P=0.003）、HE≥II级（HR=4.78，P＜0.001）、肝衰竭晚期（P＜0.001）、CLIF-SOFA≥10分（HR=3.46，P＜0.001）、MELD ≥30 分 （HR=2.53，P=0.002）和Child-Pugh≥10分（HR=2.75，P=0.001）与 90 d患者病死率相关；多因素分析显示TBIL≥350 μmol/L（HR=2.30，P=0.008）、肝衰竭晚期（P=0.01）、HE≥II级 （HR=3.32，P=0.001） 和 CLIF-SOFA≥10 分（HR=2.08，P=0.043）为患者90 d死亡的独立危险因素（表3）。

表2 不同分期ACLF患者肝肾功能指标（±s）变化的比较

表2 不同分期ACLF患者肝肾功能指标（±s）变化的比较

与早期比，①P＜0.05；与中期比，②P＜0.05

例数INRCr（μmol/L）ALB（g/L）TBIL（μmol/L）早期入院 29 2.1±0.4 61.1±15.2 33.7±5.2 342.9±122.5 90 d 19 2.1±0.5 57.3±17.1 31.6±5.7 227.8±103.2中期入院 34 3.2±1.1① 77.1±59.6① 33.5±4.7 374.9±115.4 90 d 13 2.9±1.1① 79.2±56.6① 30.4±4.8 235.1±81.9①晚期入院 20 4.2±1.4①② 99.0±132.6①② 32.8±3.7 405.6±157.5①90 d 3 4.0±2.5①② 115.6±166.6①② 30.1±3.8① 261.2±97.4①②

表3 影响ACLF患者90 d生存的危险因素回归分析

3 讨论

PE是一种采用血浆分离和置换等量新鲜冰冻血浆的体外循环治疗过程，是国内广泛开展的治疗肝衰竭的有效方法之一[8-11]。血浆置换应用的是高渗透分离膜，孔径约为0.2～0.6 cm，这个过程不仅能够有效地补充肝衰竭患者凝血因子，还可以广泛地清除内源性毒素（如内毒素、胆红素、胆汁酸）及与白蛋白和循环免疫复合物结合的大分子物质[12～15]。但是，血浆置换不能有效地清除在血浆中大量分布的水溶性毒素，也不能改善严重的肝性脑病[16-18]。DPMAS是一种组合型人工肝治疗装置，采用的是新型的胆红素吸附柱（如阴离子交换树脂吸附柱）和血液灌流器（如中性大孔树脂吸附柱），两种吸附柱联合应用进行的双重血浆吸附治疗。阴离子交换树脂可与胆红素高效的结合，而中性大孔树脂是相对广谱性的吸附柱，具有大孔结构和大比例表面积，可有效吸附与蛋白结合的毒素和炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6 等[19，21]。采用PE序贯DPMAS治疗可两种治疗方法相互协同，既增加了清除胆红素的能力，同时又能有效清除水溶性物质和与蛋白结合的炎症介质等有害物质，改善了肝性脑病患者的内环境，促进肝脏功能恢复。

在本研究中，我们发现序贯采用两种治疗可以有效降低不同阶段肝衰竭患者血清胆红素、碱性磷酸酶水平，改善肝性脑病，但对血凝功能指标、肌酐和Na+水平无显著影响。与既往报道的单纯采用血浆置换或血浆吸附治疗的肝衰竭疗效相比，PE序贯DPMAS清除毒素的作用要优于单项治疗，与治疗性血浆置换的疗效相当[8，13]。关于人工肝治疗是否能够改善预后的问题，不同的研究结果不尽相同。本研究表明治疗90天HBV-ACLF患者整体生存率为42.2%，与既往报道的标准内科治疗生存率38%～39.5%相比，PE序贯DPMAS治疗似乎无法明显改善患者预后，但仍需相关研究进一步证实[20-23]。国内有关肝衰竭诊治指南指出，肝衰竭患者肝损害或器官功能不全的程度越重，患者预后越差。我们发现肝衰竭分期不同，患者90天生存率有显著性的差别。及时进行人工肝治疗，可将早中期肝衰竭患者生存率提高至50.8%，而晚期肝衰竭患者因合并有多器官功能衰竭，如肝性脑病、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎、电解质紊乱等，90天生存率仅为15%。PE序贯DPMAS治疗可有效清除血浆毒性物质，提供必需的凝血因子，但仍无法改善患者的预后[24，25]。

除了对比早中晚期慢加急性肝衰竭患者的生存率之外，我们也分析了影响患者预后的危险因素。在基线众多资料中，与患者预后相关的独立危险因素包括：TBIL≥350 μmol/L、肝衰竭晚期、HE≥II期和CLIF-SOFA≥10分。因此，具有以上特点的ACLF患者具有较高的病死率，我们应及时进行肝移植治疗，以提高此类患者的生存率。