非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血浆促甲状腺激素水平变化及其临床意义*

宋 娜，刘晓燕，刘 畅，山秀杰，苏东峰，李丽慧

2型糖尿病（T2DM）是由多种因素引起的以高血糖为特征的全身代谢性疾病，主要是因为胰岛功能异常或者障碍使胰岛素分泌异常或者由于出现胰岛素抵抗（IR），从而导致血糖长期处于高水平状态[1]。有研究表明，T2DM患者往往先有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）基础[2]，后者患T2DM的概率高达70%[3-5]。促甲状腺激素（TSH）可能与高脂血症和糖尿病等代谢综合征存在某种关联[7～10]。由于TSH在人体某些生理代谢过程中发挥着关键性作用，TSH水平代偿性分泌增多并维持在高水平时，就会对血脂和血糖代谢产生影响[11，12]。本研究检测并分析了NAFLD合并T2DM患者血清甲状腺激素水平，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015年2月～2017年8月我院收治的NAFLD合并T2DM患者43例，男性28例，女性15例；年龄为45～75（54.7±8.2）岁。T2DM患者40例，男性24例，女性16例；年龄为44～74（53.8±9.1）岁。分别符合2010年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝与酒精性肝病学组修订的NAFLD诊断标准[13]和2010年中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病诊断指南》[12]。排除标准：患有甲状腺疾病或应用过会影响甲状腺功能的药物、病毒携带者和病毒性肝炎、高渗性高血糖症、糖尿病酮症酸中毒、严重的肝肾功能不全或其他严重脏器功能损害、近三个月内有过严重感染、脑梗死、创伤等机体处于应激状态患者，排除孕期或哺乳期妇女。本研究已经患者知情同意并签署知情同意书，且经过医院医学伦理委员会批准实施。

1.2 研究方法 使用美国Beckman Coulter公司的UniCel Dxl 800全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂测定血清TSH、空腹胰岛素（FINS）、游离甲状腺激素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）；使用美国Beckman Coulter公司的Synehron CX3 Delt自动生化分析仪及其配套试剂测定血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等生化指标；使用日本TOSOH公司的HLC-723 G7高效液相色谱仪检测糖化血红蛋白（HbAlc）。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）计算公式：胰岛素抵抗指数=（空腹血糖×空腹胰岛素）／22.5。

1.3 统计学方法 应用SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验。采用Logistic回归分析影响NAFLD患者发生T2DM的危险因素,检验标准为α=0.05。

2 结果

2.1 NAFLD合并T2DM与T2DM患者一般资料比较 与T2DM患者比，NAFLD合并T2DM患者体质指数（BMI）显著大于 T2DM患者（P＜0.05，表1）。

2.2 NAFLD合并T2DM与T2DM患者血生化和血清甲状腺激素水平比较 见表2、表3。

2.3 不同THS水平的 NAFLD患者血糖、血脂和甲状腺激素水平比较 根据三分位法将NAFLD患者血清TSH水平（0.27～4.31 mU/L）分为三组，即低水平组（0.27～1.53 mU/L）、中等水平组（1.54～3.05 mU/L）和高水平组（3.06～4.31 mU/L）。不同血清TSH水平的NAFLD患者血脂、血糖和甲状腺激素水平比较见表4。

表1 两组一般资料（±s）比较

表1 两组一般资料（±s）比较

例数 身高（cm） 体质指数（kg/m2） 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg）NAFLD 43 172±15 28.4±3.8 132.4±26.4 88.4±12.5 T2DM 40 168±20 23.8±3.1 131.3±24.9 85.4±14.7 t 3.025 6.112 0.182 0.998 P 0.039 0.001 0.856 0.322

表2 NAFLD合并T2DM与T2DM患者血生化指标（±s）比较

表2 NAFLD合并T2DM与T2DM患者血生化指标（±s）比较

例数ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）Cr（μmol/L）BUN（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（U/L）NAFLD 43 81.2±3.5 60.5±4.0 104.4±7.9 61.2±12.9 5.7±1.2 4.20±0.3 5.2±1.1 1.40±0.5 T2DM 40 41.5±4.9 40.0±5.7 59.8±6.6 61.4±9.3 5.6±1.6 2.4±0.1 5.1±1.4 1.5±0.6 t 3.256 3.515 9.243 0.085 0.291 18.898 0.142 0.960 P 0.037 0.026 0.001 0.932 0.772 0.001 0.888 0.340

表3 NAFLD合并T2DM与T2DM患者观察指标（±s）比较

表3 NAFLD合并T2DM与T2DM患者观察指标（±s）比较

TSH（mU/L）NAFLD 43 3.5±0.8 11.4±2.7 4.4±1.0 7.2±0.7 7.7±1.1 4.6±0.8 15.5±2.7 3.3±0.3 T2DM 40 3.4±1.2 8.0±1.2 2.9±0.8 7.3±0.6 7.7±1.0 4.6±0.8 15.8±3.3 1.8±0.2 t 0.440 7.773 7.179 0.527 0.575 0.112 0.436 28.483 P 0.661 0.001 0.001 0.091 0.101 0.911 0.665 0.001例数 LDL-C（mmol/L） （mU/L） HOMA-IR HbAlc（%）FINS FPG（mmol/L）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）

表4 不同THS水平的 NAFLD患者指标（±s）比较

表4 不同THS水平的 NAFLD患者指标（±s）比较

低TSH水平（n=14）中等TSH水平（n=16）高TSH水平（n=13） P 值TC（mmol/L） 4.3±1.1 4.8±1.2 4.8±1.2 ＜0.05 TG（mmol/L） 1.3±0.8 1.7±1.4 1.9±1.6 ＜0.05 LDL-C（mmol/L） 2.4±0.5 2.8±0.9 2.8±1.0 ＜0.05 HDL-C（mmol/L） 1.3±0.4 1.4±0.3 1.4±0.4 ＞0.05 HbAlc（%） 9.8±2.8 9.3±2.7 9.1±2.7 ＞0.05 FPG（mmol/L） 11.5±4.2 11.2±4.5 10.4±4.6 ＞0.05 FT3（pmol/L） 4.1±0.7 4.6±0.7 4.6±0.6 ＜0.05 FT4（pmol/L） 16.6±2.9 16.8±2.0 16.7±2.4 ＞0.05

2.4 影响NAFLD患者发生T2DM的独立危险因素分析 经Logistic回归分析显示，BMI、HOMA-IR、血清TSH和TG水平是影响NAFLD患者发生T2DM的独立危险因素（表5）。

表5 影响NAFLD患者发生T2DM的Logistic回归分析

3 讨论

近几年来，T2DM的发病率增长迅速，在彩色多普勒超声的广泛应用的背景下，在NAFLD患者中检出较多的T2DM患者，而NAFLD一般多为非过量饮酒以及其他明确损肝因素所导致的肝组织细胞脂肪沉积性疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎和单纯性肝脂肪变性，少数NAFLD患者病情进展从而发展成为肝硬化甚至是肝细胞癌。因此，对NAFLD合并T2DM患者进行病情评估和预后诊断对他们的临床治疗的作用不容小觑。尽管当下NAFLD发病机制暂且未能得出定论，但肝脏的“二次打击”假说已经得到了医学界的广泛认可[14]，即其发病与氧化应激和胰岛素抵抗等因素相关。所以，临床上要对NAFLD患者重点关注。在一项有关小鼠的实验研究结果表明，经甲状腺激素受体兴奋剂处理后的肝脏脂肪会发生退变[15]。肝脏溶酶体会因为具有亲脂性的甲状腺激素而隔离和分解脂肪小滴，从而导致肝内脂肪降解。此外，具有亲脂性的甲状腺激素受体中介也会促进脂肪酸的氧化，降低肝细胞的脂肪变，增大肝脏脂肪的清除率[16]。相反地，甲状腺激素水平的降低会导致肝脏脂肪酶活力降低，从而降低了对甘油三酯的清除率，最终造成肝脏甘油三脂的沉积，从而加速NAFLD的产生[17]。因此，我们顺理成章地认为NAFID的产生与甲状腺功能密切相关。

通过分析结果可知，NAFLD合并T2DM患者与T2DM患者相比有较高的血清TSH水平，这一发现与已有的科研成果相吻合[18]。经对血清TSH水平的分层分析可知，NAFLD的发病会随着血清TSH水平的升高而增大，充分说明对于甲状腺功能正常的新诊断的T2DM患者血清TSH水平进行检测的必要性。如果血清TSH水平仍然保持在正常范围内，也不排除NAFLD患者合并T2DM的患病风险。脂肪逐渐在肝组织内积累与血清TSH水平的升高在忽略胰岛素敏感性和代谢因素的情况下保持着几近平衡的关系[19]，这也从另一方面支持了本研究发现的血清TSH和TG水平呈正相关的结果。同时，NAFLD合并T2DM患者血清ALT、AST和GGT水平比单纯T2DM患者升高，而Targher et al的研究结果表明，血清TSH水平与血清ALT和GGT呈显著正相关[20]，这可能是由于NAFLD合并T2DM患者仅存在轻微肝损伤导致的。经Logistic回归分析得知，患者BMI、HOMA-IR、血清TSH和TG水平是影响NAFLD患者发生T2DM的独立危险因素，而NAFLD患者HOMA-IR和BMI已经发生了显著性改变，已在文献中多有记录[21]。除此之外，NAFLD合并T2DM与T2DM患者一般资料比较也可以看出血清TSH水平与体质量和胰岛素抵抗程度密切相关。有研究表明，成人血清TSH和甲状腺激素水平与BMI相关[22]，但甲状腺功能异常的情况会随着体质量的改善而相应的减轻[21]。关于这一问题，也存在反对的意见[23]。由相关文献可知，胰岛素抵抗在2型糖尿病、肥胖、多囊卵巢综合征等疾病的发生发展过程中起着重要的作用[5，8]。因此，我们也应该重视胰岛素抵抗在NAFLD发生和发展中所起到的关键性作用[24]。另一方面，甲状腺激素水平与胰岛素抵抗同样有千丝万缕的关联，甲状腺功能亢进或亚临床甲状腺功能亢进时会伴有糖耐量异常和胰岛素抵抗，此时肝脏的胰岛素抵抗起着关键性的作用[25，26]，而检测甲状腺功能最关键的指标也包括血清TSH水平，从一个侧面支持了本研究发现的血清TSH可作为预测NAFLD患者发生T2DM的新指标。