可吸入性激素类药物的沉积对药物不良反应发生的影响

费文晟，叶军辉，徐 梯，余贤广，罗武军

(三门县人民医院，浙江 台州 317100)

由于刺激性烟雾、粉尘、大气污染的慢性刺激日趋严重，慢性呼吸道疾病患病率日益增加[1]。可吸入性激素类药物(ICS)可直接作用于病变部位[2]，使患病部位药物有效浓度提高，与传统口服药物相比不但具有使用剂量小、见效快、全身副作用少等优势，更重要的是对气道局部治疗的效果非常显著。在实施气雾治疗时，药物的沉积会产生一系列不良反应。本课题主要研究可吸入性激素类药物的沉积对药物不良反应发生的影响，现将结果报道如下。

一、资料与方法

1.研究对象。将2016年10月1日至2017年9月30日收入呼吸内科的轻中度慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者、支气管哮喘非危重期患者200例，利用抛硬币法随机分成实验组和对照组进行研究。每组各100例。

2.方法。两组患者均在常规全身抗炎、补液治疗基础上给予治疗。对纳入研究的患者随机分成实验组和对照组，实验组采用最佳布地奈德混悬液颗粒大小和密度的药液进行气雾治疗，即将稀释浓度的布地奈德混悬液(阿斯利康，1mg/2mL)加入生理盐水4mL，使用6-8L/min氧气驱动雾化。对照组不控制具体生理盐水的量，肉眼观察产雾进行雾化。雾化方法参考2000年美国呼吸治疗协会推荐的雾化流程和原则。每次雾化吸入药物结束之后以净水漱洗口腔和咽部。

3.检测指标。比较两组患者在住院期间发生由于布地奈德气雾治疗产生口咽真菌感染、溃疡、咽部疼痛不适、咳嗽、声音嘶哑或发音困难等不良反应的差异。采用焦虑量表评估患者舒适度：标准总分超过50为焦虑。

二、结 果

1.两组不良反应比较。两组患者的自觉症状在进行氧气雾化吸入治疗后有着明显的好转。在进行氧气雾化吸入时，对照组出现了明显的胸闷以及呼吸急促等症状。对照组出现5例口咽真菌感染、5例溃疡、3例咽部疼痛不适、5例咳嗽、2例声音嘶哑或发音困难，而与对照组相比，实验组出现2口咽真菌感染、1例溃疡、2例咽部疼痛不适、2例咳嗽、1例声音嘶哑或发音困难，两组不良反应发生率比较差异有统计学意义(χ2=5.98，P<0.05)，实验组不良反应明显较少。

2．焦虑评分标准。对两组数据进行独立样本t检验，其焦虑自评量表评分中实验组(52.22±5.56)分显著低于对照组的(64.63±14.45)分。

三、讨 论

1.国内外研究开发现状和发展趋势。在目前对于支气管哮喘的治疗中，最有效安全的方法是吸入性激素类药物，尤其是糖皮质激素类药物，在治疗的过程中发挥了重要作用。全身激素的使用在AECOPD患者中存在争议，但是吸入性激素在该类患者中的治疗地位是肯定的。相关文献研究表明，糖皮质激素类药物不仅能改善肺部功能，使得哮喘症状得到有效缓解，更能够有效地控制气道的炎症，进而使得患者的死亡率降到最低，使患者的生活质量得到改善。自从30年前ICS被引入哮喘的治疗后，研究者便对其安全性进行了广泛的研究。

临床使用广泛的ICS药物如布地奈德引起全身不良反应较少，大多数不良反应都为局部性(口咽部)。ICS发生局部不良反应的原因是气雾治疗时大部分药物在口咽部的沉积，而药物液滴的大小和密度将直接影响沉积的位置。当药物颗粒的直径大于5微米时，一般会在咽部沉积，要想药物能够在各级气管分支的内膜上发挥作用，一般药物直径要在2-5um左右，当直径小于2微米时，会在肺组织沉积，而直经小于1μm的颗粒不能沉积，会随着呼气排出体外。但是临床在使用过程中，由于药物浓度的个体化，相同气流产生的颗粒大小不是固定。

在单独使用布地奈德雾化吸入时，气流很难在短时间内缓解。因此，在治疗AECOPD时，一般不会单独使用，而主要是与支气管舒张类药物联合使用。但是临床在进行两种或以上药物同时气雾治疗时，如果仍按照说明书的推荐使用剂量就会使雾化药液总剂量增加，在雾化的过程中往往会发现药物根本无法充分雾化的情况。而临床发现这类患者出现局部不良反应的比例更高，但国内、外对于这方面的研究却鲜有报道。

2.项目主要研究开发内容、技术关键以及科研创新主要方式。在实施气雾治疗时，部分药物接触到呼吸道内壁时，便将附着其上而脱离悬浮的气雾状态，这被称为药物的沉积，特别是在口、鼻、咽腔时，如果过多的药物在此处沉积，就会明显减少ICS雾化的有效剂量，研究显示气雾治疗药物在肺内的沉积仅10%左右。同时，大量沉积于口、鼻、咽腔的药物会使局部产生口咽真菌感染、溃疡等一系列不良反应。吸入用药后临床常规建议吸药后进行口腔护理来减少ICS引起的不良反应，但仍有20%以上的患者会发生口腔真菌感染等不良反应。本研究根据现有的循证医学证据，选取2mg布地奈德混悬液配4mL生理盐水的混合溶液，用6-8L/min的气流量以最优化给药，结果发现实验组不良反应明显较少。对照组焦虑自评量表评分中实验组显著低于对照组(P<0.05)。

因此，如何使用合适的剂量、浓度和气流速度，减少药物颗粒在口咽部的沉积，增加肺内沉积量，从而减少局部不良反应的发生率，增加药物有效使用剂量将具有非常重要的意义，也将是提高ICS类药物雾化治疗有效性的研究方向之一。