同型半胱氨酸与心血管疾病关系的研究进展

，

同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸的代谢产物，是人体非必需氨基酸之一，参与体内一碳单位的转移。近年来有研究表明，血清Hcy升高是动脉粥样硬化血栓形成性疾病，如缺血性心脏病、脑卒中、周围血管病的独立危险因素[1]。

1 Hcy代谢与高Hcy血症

1.1 Hcy代谢 人体内Hcy主要代谢途径有3条，①甲基化途径：甲硫胺酸循环中，Hcy在甲硫氨酸合酶作用下，以维生素B12为辅因子，以甲基四氢叶酸为甲基供体，甲基化生成甲硫胺酸氨酸(见图1)；②转硫化途径：Hcy与丝氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)催化下，以维生素B6作为辅酶合成，之后以胱氨酸为产物，并进一步代谢为硫酸盐分泌入尿液排泄(见图2)；③Hcy直接释放到细胞外液：其中甲基化及转硫化途径为Hcy主要的代谢途径，这两条途径均有维生素B6、维生素B12及叶酸参与，其缺乏导致高Hcy血症，此外药物(氨甲蝶呤、苯妥英钠)、肾功能不全、甲状腺功能减退、严重贫血、恶性肿瘤等因素均影响Hcy水平[2]。

图1 甲硫氨酸循环

1.2 高Hcy(hyper-homocysteine，HHcy)血症 HHcy血症界定国内外存在一定差异。美国心脏协会(American Heart Association，AHA)[3]将Hcy的正常值界定为5 μmol/L～15 μmol/L，16 μmol/L～30 μmol/L为轻度升高，31 μmol/L～100 μmol/L为中度升高，>100 μmol/L为重度升高。《2010中国高血压防治指南》将Hcy≥10 μmol/L作为高血压重要的危险分层因素[4]。2016年《H型高血压诊断与治疗专家共识》将Hcy水平>10 μmol/L的原发性高血压定义为H型高血压[5]。由于人种、生活方式、饮食习惯等原因，HHcy存在中西方差异。

2 HHcy血症与心血管疾病

2.1 HHcy血症与高血压 高血压是众所周知的心血管疾病独立危险因素，目前全球约10亿人患高血压或有发展为高血压的风险。高血压的发病机制尚不明确，目前认为是一种多因素导致的疾病，任何引起血管功能和(或)渗透调节及血流动力学改变的因素均可导致高血压。HHcy可影响血管内皮细胞及平滑肌细胞功能，因此在高血压发病中具有重要意义[6]。早期大量研究表明，HHcy与高血压关系密切[7]，相较于正常人，高血压病人Hcy平均升高11 μmol/L，与男性病人的相关性尤为明显[8-9]。纵向前瞻性队列研究检验HHcy在高血压发病中的作用，发现高Hcy组和低Hcy组高血压发病风险差异不大[10]。有研究发现，HHcy病人的高血压发病风险并未明显升高[11]。HHcy对高血压发病影响存在争议，现有研究表明HHcy通过以下几种方式影响高血压发病：①HHcy通过氧化应激反应，产生过氧化氢、羟自由基等刺激血管壁，引起内皮细胞损伤，使内源性一氧化氮(NO)等舒张血管物质生成减少，使血管舒张功能受损引起血压升高[12]。②血Hcy通过损害血管基质金属蛋白酶活性导致弹性蛋白与胶原蛋白比例失调，降低动脉管壁顺应性[13]。③HHcy可促进平滑肌细胞增殖和分化，使血管内膜中层增厚，使血管半径减小，导致血管阻力增加。④Hcy不断升高时，血管平滑肌细胞内钙离子快速聚集，导致血管快速收缩[14]。⑤Hcy通过参与调节炎症反应，尤其是T细胞参与的免疫应答影响高血压发病[15-16]。

2.2 HHcy血症与冠心病 冠心病是导致心血管疾病死亡的主要原因，冠状动脉粥样硬化及血栓形成是冠心病发病的主要机制。HHcy与冠心病的发病相关。1969年，Mc Cully发现早发动脉粥样硬化通常与高Hcy水平相关，而这一情况通常导致冠状动脉、脑血管或周围血管过早出现损害，因而首先提出“动脉粥样硬化的Hcy假说”。Schaffer等[17]从2007年—2013年纳入3 056例病人的大型前瞻性研究发现，Hcy水平升高与冠心病呈正相关，认为HHcy是冠心病的独立危险因素。Guo等[18]研究将小鼠敲除低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体，分别喂食普通饲料、高蛋氨酸及高脂肪饲料、高脂肪饲料及高蛋氨酸饲料，结果发现，除普通饮食组外其余组均于19周出现不同程度的颈动脉粥样硬化，高脂肪及高蛋氨酸组动脉粥样硬化最严重，表明HHcy加速动脉粥样硬化进程，同时可独立引起动脉粥样硬化，是导致或加速动脉粥样硬化进程的独立危险因素。Shah等[19]进行的158例病例对照研究，将冠状动脉造影确定为冠状动脉中度病变病人与冠状动脉正常病人比较发现，两组吸烟、肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症等传统影响因素无统计学意义前提下，观察组Hcy水平较观察组明显升高，且冠状动脉病变严重程度随着Hcy水平升高增加，表明HHcy是冠心病发病的独立危险因素。HHcy导致或加速动脉粥样硬化形成，主要通过增加凝血因子Ⅻ和Ⅴ，同时抑制抗凝血因子，使凝血与抗凝血失衡，导致血栓形成[20]。HHcy直接造成内皮细胞损伤，导致平滑肌细胞增生，使血管闭塞或狭窄[21]。有研究表明，HHcy可加速低密度脂蛋白氧化，促进脂质沉积于损伤血管壁，导致粥样斑块形成，加剧血管狭窄。服用阿司匹林病人HHcy增加阿司匹林抵抗的风险[22]。

3 H型高血压与心血管疾病

心血管疾病危险因素研究发现，HHcy与高血压存在协同作用，同时合并两种疾病病人心血管事件发生比例较单纯高血压病人高5倍，较正常人高25倍～30倍[23]，我国75%高血压病人为H型高血压[24]。凌政等[25]将277例拟诊冠心病病人按是否患有高血压及HHcy分为H型高血压组、单纯高血压组、单纯高Hcy组及对照组，结果发现，H型高血压组冠状动脉病变严重程度明显高于其余3组，HHcy血症与高血压具有协同作用，H型高血压与冠状动脉病变严重程度密切相关。刘鹏等[26]比较H型高血压和单纯高血压组冠状动脉病变严重程度，结果发现与非H型高血压组相比，H型高血压组冠状动脉病病变复杂、严重，表明HHcy在冠心病发病与高血压存在协同作用。有研究表明，HHcy与高血压在增加心血管疾病发生中具有协同作用[27-28]。

4 HHcy血症治疗策略

HHcy在心血管疾病发病中起重要作用，而维生素B6、维生素B12及叶酸与Hcy代谢密切相关，因此治疗HHcy血症的主要方法为补充叶酸、B族维生素。目前补充外源性叶酸及B族维生素的心血管获益仍有争议。一项Hcy研究联合荟萃分析指出，给予叶酸、维生素B6及维生素B12的HHcy血症病人心血管疾病风险显著下降，Hcy每降低3 μmol/L，缺血性心脏病发病风险降低11%[29]。有研究结果显示，补充叶酸可有效降低病人血Hcy水平，但并不能降低心血管事件发生风险。Martí-Carvajal等[30]进行的大型荟萃分析表明，单服或联合服用维生素B6、B12及叶酸降低HHcy血症与安慰剂比较心肌梗死、全因死亡或其他不良事件发生，差异无统计学意义。CSPPT研究结果显示，基础叶酸水平较低人群补充外源性叶酸获益更大，并认为可能是由于叶酸治疗具有一定“天花板效应”，该研究结果可能解释多个研究结果相悖的原因[31]。

综上所述，HHcy是继高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、肥胖等危险因素之后，又一独立的心血管危险因素，在高血压、冠心病等心血管疾病发病中起重要作用，同时HHcy与高血压在心血管疾病的发病中具有协同作用。