七叶皂苷钠联合地塞米松对脑出血后脑水肿病人血清NO、ET-1、ICAM-1、MMP-9的影响

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脑出血是一种较常见的中老年疾病，主要是由于非外伤性脑实质内血管破裂导致出血，致残率、致死率极高，脑出血后脑水肿是重要的病理生理改变，临床上对其发病机制尚未明确[1]。有学者认为，由于脑出血后大量自由基释放，破坏细胞膜完整性，是引发脑水肿的重要原因，血清一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在此过程中发挥重要作用[2-3]。临床通常采用控制血压、降低颅内压、营养神经等基础治疗上联合药物治疗[4]。地塞米松临床上具有抗炎、清除氧自由基等作用，对脑组织有保护作用，在该病中较常用[5]。七叶皂苷钠主要提取七叶树科植物天师粟的干燥成熟种子，是一种含有酯键的三萜皂苷，具有止血、化瘀等功效，近年来逐渐应用于脑出血后脑水肿的治疗[6]。本研究探讨七叶皂苷钠联合地塞米松对脑出血后脑水肿病人血清NO、ET-1、ICAM-1、MMP-9的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年2月—2017年2月我院就诊的92例脑出血后脑水肿病人。纳入标准：①符合脑出血[7]诊断标准，合并脑水肿，并通过MRI、CT等得以确诊；②发病时间≤72 h；③病人及其家属知情同意本研究。排除标准：①近3个月内有卒中病史；②水肿程度呈进行性扩张，深度昏迷；③由于外伤、颅内肿瘤、脑血管畸形等导致的脑出血、脑出血突破脑室等；④合并感染、自身免疫系统、血液系统等疾病；⑤肝肾功能异常；⑥对研究药物过敏。采用随机数字表法分为观察组和对照组，各46例。观察组，男25例，女21例；年龄42岁～74岁(58.34岁±3.86岁)；发病至入院时间5 h～67 h(33.36 h±8.15 h)；出血部位：丘脑18例，壳核13例，脑叶12例，其他3例。对照组，男27例，女19例；年龄41岁～73岁(58.26岁±3.42岁)；发病至入院时间6 h～70 h(33.78 h±7.99 h)；出血部位：丘脑20例，壳核11例，脑叶13例，其他2例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均进行吸氧、控制血压、降低颅内压、营养神经、维持水电解质平衡、清除自由基等常规治疗，并密切监测生命体征。对照组使用地塞米松(规格：每支0.75 mg，广东三才石岐制药有限公司生产，国药准字：H44024276)每次0.75 mg，每日1次；观察组联合七叶皂苷钠(规格：每支10 mg，福建省闽东力捷迅药业有限公司生产，国药准字：H20056591)10 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL静脉输注，2 h内输注完毕，每日1次。两组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 脑水肿体积 通过CT检查，计算脑水肿体积变化，方法为多田法：π/6×长轴×短轴×出血层面。

1.3.2 血清因子 抽取病人空腹静脉血3 mL，血清NO检测使用硝酸还原酶法，试剂盒购于南京森贝伽生物科技有限公司；血清ET-1、ICAM-1、MMP-9检测使用酶联免疫双抗夹心法，试剂盒购于美国R&D Systems公司。

1.3.3 神经功能缺损程度 采用美国国立卫生研究院卒中量表评分(NIHSS)[8]进行评价，分值0分～42分，分值越高，提示神经功能缺损程度越严重。

1.3.4 日常生活能力 采用Barthel指数(BI评分)[9]评价，分值1分～100分，分值越高，提示日常生活能力越佳。

1.4 疗效评价标准 参照《脑出血诊疗指南》[10]，基本治愈：病残程度0级，NIHSS评分减少91%～100%；显著进步：病残程度1级～3级，NIHSS评分减少46%～90%；进步：NIHSS评分减少18%～45%；无变化：NIHSS评分减少程度不显著；恶化：NIHSS评分增加，或死亡。以基本治愈+显著进步+进步为总有效率。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组临床总有效率为86.96%，明显高于对照组的67.39%(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组脑水肿体积比较 治疗前，两组脑水肿体积比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组脑水肿体积均小于治疗前(P<0.05)，且观察组脑水肿体积明显小于对照组(P<0.05)。详见表2。

2.3 两组血清NO、ET-1、ICAM-1、MMP-9比较 治疗前，两组血清NO、ET-1、ICAM-1、MMP-9比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清NO较治疗前明显升高，血清ET-1、ICAM-1、MMP-9较治疗前均显著降低(P<0.05)，且观察组血清NO明显高于对照组，血清ET-1、ICAM-1、MMP-9明显低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表2 两组脑水肿体积比较(±s) mm3

表3 两组血清NO、ET-1、ICAM-1、MMP-9比较(±s)

2.4 两组NIHSS评分、BI评分比较 治疗前，两组NIHSS评分、BI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NIHSS评分均明显低于治疗前，BI评分明显高于治疗前(P<0.05)，且观察组NIHSS评分明显低于对照组，BI评分明显较对照组增高(P<0.05)。详见表4。

表4 两组NIHSS评分、BI评分比较(±s) 分

3 讨 论

相关数据显示，脑出血占全部脑卒中发病的20%～30%，急性期病死率为30%～40%[11]。脑出血病人水肿中央部位有紫色葡萄浆血浆或血块形成，若水肿过大，可增加颅内压，引起脑组织和脑室移位，严重者甚至出现脑疝。因此，早期缩小脑水肿体积，在提高病人预后中具有积极意义。

地塞米松具有改善缺血、增加局部大脑血流量、降低氧自由基及血管活性物质生成、缓解炎症反应等作用，且可降低血脑屏障通透性，从而达到缓解脑细胞水肿目的。国内外研究均指出，单独使用该药物临床疗效仅60%～70%[12-13]。七叶皂苷钠是目前临床上消除外伤性水肿的常用药物，可有效清除体内氧自由基、降低毛细血管通透性、抗渗出、保护内皮细胞，且具有明显地加速静脉血流、改善血液循环作用[14]。Qi等[15]研究显示，七叶皂苷钠对肾上腺素皮质分泌类固醇皮质激素具有促进作用，继而产生抗炎作用。杜庆伟[16]动物实验结果显示，七叶皂苷钠可有效抑制脑缺血再灌注大鼠血清炎症因子，发挥脑保护作用。

本研究结果显示，联合七叶皂苷钠治疗病人脑水肿体积缩小程度明显优于单独使用地塞米松病人，Kang等[17]研究指出，七叶皂苷钠有助于调节血管功能，缓解血管阻力，进而促进脑组织血肿吸收，缩小脑水肿体积。联合七叶皂苷钠治疗病人NIHSS评分、BI评分改善程度更具优势，且临床疗效总有效率高达86.96%，明显高于单独使用地塞米松病人的67.39%，分析原因是联合七叶皂苷钠后，两药发挥相互协同作用，有助于改善脑部血液循环，降低血管通透性，改善血肿周围组织缺血半暗带和低灌注区，促进神经功能及日常生活能力恢复。

脑出血发病存在不同程度的血管内皮功能障碍，且脑组织处于缺氧、缺血状态，坏死的脑组织等对补体及血小板产生激活作用，诱导炎症反应，引起血管内皮结构和功能损伤[18]。NO、ET-1检测可有效反映血管内皮平衡状态，Wang等[19]研究表明，NO具有扩张血管和增加组织血流量作用，ET-1对NO的扩血管作用具有拮抗作用，令血管产生强烈收缩。Chen等[20]试验显示，脑出血后脑水肿病人NO、ET-1水平明显失衡，这种状态可诱发脑血管收缩痉挛，增加脑水肿程度，继而进一步损伤神经功能，影响疾病康复。ICAM-1是一种免疫球超蛋白家族，在内皮细胞、上皮细胞、神经元、脑中小胶质细胞均有表达，且是中枢神经系统广泛表达的细胞黏附分子。正常生理状态下，ICAM-1表达较低，较多研究证实，脑出血后，出血部位和周围组织发生炎症反应，内皮细胞增加，血清ICAM-1水平急剧增高，并增加血脑屏障通透性，造成继发性脑水肿[21-22]。MMP-9作为MMPs的重要成员，相关报道称，MMP-9的升高与血脑屏障破坏存在密切关系[23]。Petrovska-Cvetkovska等[24]研究显示，MMP-9在脑出血后脑水肿病人表达异常增加，主要是由于其对血管基底膜、细胞外基质具有分解作用，增加血管通透性，导致炎性物质渗入脑组织，继而诱发脑水肿。

本研究显示，联合七叶皂苷钠治疗病人血清ET-1、ICAM-1、MMP-9明显降低，血清NO明显增加，改善程度均优于单独使用地塞米松病人，分析是由于联合七叶皂苷钠后，可有效改善血管内皮功能、调节血清NO、ET-1平衡状态，并通过其抗炎、改善血管通透性等作用，降低血清ICAM-1、MMP-9表达，这可能是联合用药病人脑水肿缩小程度更明显、神经功能恢复更佳的内在机制之一。