基于近似熵静息态fMRI的大脑功能性别差异研究

南姣芬，张亮亮，陈启强，宗楠楠

(郑州轻工业学院 计算机与通信工程学院，河南 郑州 450000)

以往研究表明人脑存在性别差异[1-2]，特别是男女大脑结构上的差异，而男女大脑功能差异的研究相对较少.随着功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, 简称fMRI)技术的迅速发展，男女大脑功能差异的研究受到越来越多学者的关注.目前，男女大脑功能差异的研究方法主要包括时域上的局部一致性分析与频域上的低频振幅分析，它们都是由Zang等[3-4]提出的，其中局部一致性的应用[5-8]更为普遍.现有的这两种线性方法计算简单，对功能活动的度量有效可行，但是无法揭示人脑这一复杂系统的非线性信息.从生理上来说，人脑是一个非常复杂的非线性系统，通过非线性参数度量方法往往可以解决上述问题.在非线性参数中，近似熵(approximate entropy, 简称ApEn)因其以下独有的优势[9-10]得到了广泛的应用：①根据较短的时间序列就能计算稳定的ApEn值；②有较好的抗噪和抗干扰能力；③对确定性和随机信号都适用，可用于有随机信号和确定信号组成的混合信号.ApEn是从时间序列的复杂性角度来表征系统的特性，它度量的是维数增加一维时时间序列产生新模式的概率，它反映了时间序列在模式上的自相似程度，其值越大，表明该时间序列越复杂.

起初ApEn方法是被应用于任务态fMRI的研究，用于探索被试者在任务态下的大脑功能活动.Steinke等[11]的研究表明，ApEn方法是一种有效地用于量化大脑功能活动信息的方法.Sokunbi等[12]的研究采用ApEn方法比较老年人的个体差异，发现ApEn值的大小反映了被试者现在的认知功能差异，该结果表明：ApEn方法应用于任务态fMRI是可行且有效的.相对于任务态fMRI，静息态fMRI有如下优点：①它更加简单，无须设计复杂的任务，受试者容易接受；②它是反映大脑自发的神经活动，更接近日常的生理状态.基于此，笔者针对静息态fMRI数据，首次将ApEn方法应用于男女大脑功能差异的研究，试图从非线性动力学角度揭示健康男女的大脑功能活动并确定健康男女大脑功能活动的差异区域.

1 近似熵方法

1.1 影像学fMRI数据参数

影像学数据是在被试者处于静息闭眼状态(未受到任何刺激，也不执行任何任务)下，通过德国西门子公司的3T磁共振扫描仪采用梯度平面回波成像序列得到的，其参数如下：层厚度5 mm，矩阵大小64×64，回波时间30 ms，重复时间2 s，翻转角度90°，层内分辨率3.75 mm×3.75 mm.每个被试者的扫描过程需要6 min，共采集180个时间点.在扫描过程中，被试者被要求保持清醒并放松的状态，同时使用乌龙头线圈和泡沫垫子固定被试者头部避免其头动.在该研究中，影像学数据包含36例健康男性(年龄(岁)：25.3±5.0；身高(cm)：169.9±4.9；体重(kg)：61.0±9.0)与38例健康女性(年龄(岁)：22.2±1.1；身高(cm)：158.3±5.4；体重(kg)：48.9±5.1).

1.2 影像学的数据预处理

文中对影像学数据的预处理是基于中科院心理研究所开发的DPABI(data processing and analysis for brain imaging)[13]进行的，主要步骤包括：①将fMRI的原始DICOM(digital imaging and communications in medicine)数据转换为NIFTI(neuroimaging informatics technology initiative)数据；②去除体素的时间序列的前10个时间点，保留后170个时间点，避免开始时扫描仪的不稳定性及被试者的不适应性等因素对结果的影响；③进行时间层校正，消除层与层的扫描时间差异；④进行头动校正，去除头部移动大于1.5 mm或者旋转角度大于1.5°的被试数据，避免在扫描期间头动对结果的影响；⑤进行空间标准化,消除不同个体大脑形态的差异；⑥进行去线性漂移及带通滤波，去除扫描仪及生理活动产生的噪声，提高信噪比，其中带通滤波频率为0.01～0.08 Hz.

1.3 近似熵方法在fMRI中的实现过程

该研究中，经过预处理后的脑图像共包含70 831个3.75 mm×3.75 mm×5 mm大小的体素，每1个体素对应着1个时间序列.由于体素过多，通过矩阵同时计算所有体素的ApEn以提高算法效率，具体步骤如下[14]：

(1) 设预处理后fMRI个体数据的脑图像有n个(即时间序列的长度为n)，全脑有l个体素.

(2) 提取全脑体素的时间序列X，矩阵形式如下

其中：每1列表示1个体素的时间序列，矩阵元素xi(j)表示第j个体素在第i个时间点下的功能活动状态,i=1,2,…,n;j=1,2,…,l.

(3) 针对全脑体素的时间序列X，同时将所有体素时间序列重构成m维向量，构建的第i个向量形式如下

Xi=X(i∶i+m-1,∶),i=1,2,…,n-m+1.

(4) 计算任一向量Xi与所有向量Xj,j=1,2,…,n-m+1之间的距离，此时的距离为两向量对应元素差值绝对值的最大值，其计算公式如下

dij=maxk=0,1,…,m-1|Xi(i+k,:)-Xj(j+k,:)|,i=j=1,2,…,n-m+1.

(1)

(5) 给定阈值r，对任一向量Xi统计该向量与所有向量之间距离小于阈值的数目，并计算出其所占向量对总数n-m+1的比值.最终，可以得到一个概率矩阵Cm，其中，矩阵的行与列分别为n-m+1与l，第i行第j列表示第j个脑区中与第i个向量的距离小于阈值的向量数目占总数的比例.

(6) 将Cm取对数，求其平均值，记为Φm，其计算公式如下

(2)

(7) 维数m增加1，重复步骤(3)～(6)，求得Φm+1.

(8) 将求得的Φm和Φm+1作差，其结果即为所有体素的ApEn，其计算公式如下

ApEn=Φm-Φm+1.

(3)

上述维数m取2，阈值r=0.2×s，其中s为原始时间序列的标准差.

1.4 健康男女fMRI数据处理及统计分析

通过ApEn方法比较健康男女大脑功能活动的步骤如下：①采用1.3中的算法进行个体ApEn的计算，每个体素得到1个值，进而将其生成相应的ApEn图；②对得到的ApEn图以4 mm×4 mm×4 mm半高全宽进行高斯平滑；③采用双样本t检验对健康男女2组数据进行统计分析，检测其功能活动存在差异的区域.在p<0.05(GRF矫正)下的区域存在显著性差异.为了消除年龄、身高、体重对该研究结果的影响，其中的t统计检验是以这三者为协变量进行的.

2 结果及讨论

影像学结果发现，在p<0.05(GRF矫正)下，女性健康组较男性健康组在右侧枕中回、右侧角回、右侧颞中回及双侧楔前叶的ApEn值更高；男性健康组较女性健康组在右侧梭状回、右侧枕下回、右侧舌回、左侧额中回及左侧背外侧额上回的ApEn值更高.健康男女大脑功能活动的差异区域分布(该研究不考虑小脑区域的性别差异)如图1所示，相关数据详见表1所列.

黑红色区域表示健康女性在该区域的ApEn值比健康男性更高；蓝色区域表示健康男性在该区域的ApEn值比健康女性更高.图1 健康男女大脑功能活动的差异区域分布(p<0.05,GRF校正)

差异脑区半球体素数目差异簇最大t值(F-M)MNI坐标xyz梭状回R32-3.817 126-81-15枕下回R15-41-81-15舌回R18-4.367 83-81-3枕中回R514.341 142-7830角回R36-40-6230颞中回R19-48-7224楔前叶L334.610 0-3-6351楔前叶R31-1-6349额中回L25-3.673 6-30657背外侧额上回L34--20656

注：F表示健康女性组，M表示健康男性组，L表示左侧脑区，R表示右侧脑区；MNI坐标是指Montreal Neurological Institute制定的人脑三维坐标.

事实上，健康男女在行为与认知领域往往存在着明显的差异，为探索其中的原因，越来越多的学者开始从事相关研究.以往的fMRI研究中，主要是采用Zang等[3]提出的局部一致性等线性方法探讨男女大脑功能差异，这些线性方法往往不能很好地揭示人脑这一复杂的非线性系统的非线性信息，王志康等[15]的研究印证了这一点.在王志康等[15]的研究中，通过将非线性时空Lyapunov指数应用于焦虑症疾病患者磁共振脑功能连接的分析，结果表明大脑功能活动同时存在线性及非线性信息，同时，该研究也表明非线性时空Lyapunov指数比相关系数的灵敏度更高.为更好地揭示男女大脑的功能活动差异，笔者引入非线性ApEn方法，尝试通过非线性动力学角度揭示健康男女的大脑功能活动，进而确定健康男女大脑功能活动的差异区域.ApEn具有较好的抗噪与抗干扰能力，其值大小反映了时间序列的复杂性，当某一脑区的ApEn值越大，表示该脑区的功能活动越复杂，即该脑区的功能活动越活跃.

由表1与图1可以看出，健康男女的功能活动存在差异，其差异区域主要分布在额叶、颞叶、楔前叶、枕叶、舌回、角回及梭状回.已有研究[2]表明男女在大脑结构、行为和认知上存在差异.Im等[16]的研究表明额叶区域的皮质厚度存在性别差异，额叶是与语言、发音、躯体运动及高级思维活动等行为与认知功能有关[17-18]的区域.Lenroot等[19]的研究表明颞叶区域的体积存在性别差异，颞叶是与语言、听觉、记忆功能有关[17-18]的区域.楔前叶是视觉皮层网络的重要组成部分，它是与情景记忆、视空间处理功能有关[20-21]的区域.枕叶是与视觉有关的区域，有研究表明[22]视觉任务与听觉任务激活区域存在交叉，即仅通过听觉，就可激活相应的视觉区域.角回是与空间定位功能有关[18]的区域.Xu等[1]的研究中发现梭状回的功能活动存在性别差异并指出梭状回是与语言、面部表情识别、情绪记忆有关的区域.笔者通过ApEn方法发现的健康男女在额叶区域的功能活动差异可能是健康男女在额叶区域的结构差异的功能体现，也可解释为健康男女在语言、发音、躯体运动及高级思维活动等行为与认知上的不同表现；在颞叶区域的功能活动差异可能是健康男女在颞叶区域的结构差异的功能体现，也可解释为健康男女在语言、听觉、记忆功能的不同表现；在楔前叶的功能活动差异可能说明了健康男女在情景记忆、视空间处理功能方面的能力存在差异；在枕叶区域的功能活动差异可能是由于听觉区域的功能活动差异造成的；在角回的功能活动差异可能是与两性在空间定位能力上的差异有关；在梭状回的功能活动差异可能暗示了健康男女在语言、面部表情识别、情绪记忆上的表现存在差异.

综上所述，笔者采用ApEn方法发现静息态下大脑功能活动存在性别差异，健康男女均存在功能活跃的脑区，在右侧枕中回、右侧角回、右侧颞中回及双侧楔前叶区域，健康女性的功能活动更活跃，而在右侧梭状回、右侧枕下回、右侧舌回、左侧额中回及左侧背外侧额上回区域，健康男性的功能活动更活跃，这与男女在行为与认知上均有所擅长的表现是一致的.笔者研究确定的差异区域在之前的局部一致性、低频振幅等方法中均被提到过，这说明ApEn方法确定的差异区域在一定程度上是有意义的,进一步印证了前人得到的结论：将ApEn方法应用于fMRI的研究是可行且有效的.尽管通过ApEn方法确定的差异区域与以往线性方法得到的结果并不完全一致，但都一致认为这些差异可能与大脑结构及行为和认知上的性别差异有关，已有研究证实不同的数据分析方法会得到不同的结果[23-24]，该研究结果与以往研究结果存在差异是合理的.

3 结束语

笔者尝试将ApEn方法应用于健康男女大脑局部功能活动的比较，试图从非线性动力学的角度分析fMRI数据，确定健康男女大脑功能活动的差异区域.结果发现，与男性健康组比较，女性健康组在双侧颞中回、右侧颞上回、右侧枕中回、右侧角回及双侧楔前叶的ApEn值更高；与女性健康组比较，男性健康组在右侧梭状回、右侧枕下回、右侧舌回、左侧额中回及左侧背外侧额上回的ApEn值更高.该结果表明，静息态下大脑功能活动存在性别差异，尽管差异区域与以往线性方法得到的结果并不完全一致，但都一致认为这些差异可能与大脑结构及行为和认知上的性别差异有关.需要指出，该研究仍存在以下不足之处：①可能还存在其他的因素影响，例如受教育程度及情绪因素等，研究中采集数据时未收集被试者的这些信息；②未收集被试者的行为和认知方面的数据，以至于无法对男女影像学差异机制做进一步验证.在以后的fMRI研究中，应考虑、收集被试者这些相关影响因素及数据.