595nm染料激光联合外用0.5%马来酸噻吗洛尔溶液治疗浅表型婴儿血管瘤的疗效评价

叶雯霞 金宛宛 全和和 方姗 薛细貌 童艺 卢淑娇 高宇

325000浙江，温州医科大学附属第二医院 育婴儿童医院皮肤科（第一作者现在丽水市人民医院皮肤科，323000浙江）

婴儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是婴儿期最常见的良性血管肿瘤。大部分血管瘤瘤体较小，可自发消退，但5%～10%的血管瘤可能引起严重的并发症［1］，需要积极治疗，也有报道这一比例高达20%［2］。对于浅表型及中低危血管瘤，局部外用β受体阻滞剂及595 nm脉冲染料激光因疗效确切且不良反应少成为首选治疗［3-4］。本研究回顾分析595 nm染料激光联合0.5%马来酸噻吗洛尔溶液局部治疗浅表型IH的疗效和安全性。

一、资料和方法

1.临床资料：收集2015年7月至2016年7月温州医科大学附属第二医院皮肤科门诊接受595 nm染料激光联合0.5%马来酸噻吗洛尔溶液治疗且资料完整的浅表型IH患者共156例。治疗前均行B超检查明确血管瘤厚度及面积。男44例，女112例。年龄3.8±0.7个月（范围24 d至1岁），0～3个月者82例（52.56%），4～6个月52例（33.33%），7～12个月22例（14.10%）。头面颈部皮损35处，躯干部80处，四肢41处。皮损面积最小0.5 cm×0.8 cm，最大面积约20 cm2，面积＜3 cm253例，3～9 cm273例，＞9 cm230例。B超显示，血管瘤厚度为0.5～5 mm，35例 ＜1 mm，111例1～3 mm，10例＞3 mm。IH诊断主要根据病史、体检和B超。纳入标准：①按照国际脉管异常研究学会（ISSVA）制定的IH诊断标准［2］，符合浅表型IH（通常表现为红色斑点或丘疹型皮疹，边界明显，平行或者略高于皮肤表面，位于真皮乳头层）；②就诊前未进行过任何血管瘤治疗。

2.治疗方法：采用Vbeam 595 nm脉冲染料激光治疗仪（美国Candela公司），波长595 nm，能量密度6.0～7.5 J/cm2，光斑直径5～10 mm，脉宽0.45～40 ms，DCD动态冷却系统：喷射30～40 ms，间隔20～30 ms。治疗前与患儿家属沟通，告知风险及预后，并签署知情同意书，拍照。根据病灶面积、颜色、厚度选择参数，并根据即刻反应调整参数。激光治疗使皮损灰白或呈暗紫色为宜。治疗期间保护患儿眼部，患儿及操作人员双眼均戴上防护镜。治疗后采用医用敷料冷敷患处20 min，之后外用夫西地酸乳膏7 d左右防止感染等。治疗3 d后开始将0.5%马来酸噻吗洛尔溶液（山东博士伦福瑞达制药有限公司，国药准字H20023109，批号15011701）滴到适量脱脂棉上（2～3滴/cm2），敷在干燥的IH表面，用保鲜膜封包，每天2次，每次30 min。嘱患儿家长每次用药后观察局部有无发红、糜烂、破溃，患儿面色、呼吸和心率变化，尤其是记录患儿用药前后安静或者睡眠时心率，一旦发现明显下降，及时停用并至医院就诊，尽量避免药物滴入眼内或生殖道等黏膜内。激光治疗间隔为5周，治疗时间根据病情确定，瘤体基本消退时停止治疗。

3.随访与不良反应记录：治疗后每周随访并至治疗结束后6个月，询问不良反应的发生情况，包括局部皮肤的红肿、瘙痒、糜烂、溃疡等，全身不良反应包括心动过缓、气急、哮喘、睡眠障碍等。

4.疗效判定标准及方法：患儿在每次治疗前由同一工作人员用同一数码相机对患处进行拍照，尽可能保持每次拍照条件及拍摄角度一致，照相参数一致，并由3名皮肤科医生结合临床触诊独立评估疗效，评价瘤体颜色、大小、质地变化。疗效评估采用视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS），VAS值为-10～10，-10表示瘤体颜色及质地等程度增加1倍，0表示瘤体没有变化，10表示瘤体完全缓解，首次治疗前血管瘤评分定为0分［5-6］，每次评估结果取3位医师的平均值。在治疗5、10、15、30周时进行VAS评分。

5.统计学方法：用SPSS 18.0进行统计分析，用GraphPad Prism 6作图。血管瘤的疗效评分及治疗时间用±s表示，各组不同时间点的VAS比较采用重复测量资料的方差分析；总治疗时间的比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；总治疗次数的比较采用Kruskal-WallisH检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

二、结果

1.治疗结果：156例患儿经过5～30周治疗后，所有皮损均得到不同程度的改善，治愈率93.59%（146/156）。10例瘤体治疗无效，继续增厚，后联合使用长脉宽755 nm翠绿宝石激光或者点阵激光治疗，皮损得到改善，其中2例治疗结束出现反弹，继续治疗后仍有效。146例治疗有效病例于治疗结束后随访6个月未见复发。典型病例见图1。

2.156 例IH患儿VAS随治疗时间的变化：治疗第5、10、15、30周时，VAS分别为3.12±0.23、4.45±0.52、5.45±0.71、7.59±1.64，VAS随治疗时间延长而逐渐增加。

3.不同厚度组血管瘤VAS比较：治疗第5周时，血管瘤初始厚度＜1 mm组35例VAS为7.35±1.88，治疗第10周时VAS增加，70%患儿血管瘤完全消退，第15周时VAS达到10分，血管瘤完全消退。1～3 mm组和＞3 mm组VAS均随治疗时间逐渐增加，见表1。3组间各个时间点VAS进行重复测量数据的方差分析，F组别=215.56，P＜0.05，F时间=189.35，P＜0.05，即3组VAS有随时间逐渐增加的趋势，且在不同时间点不同厚度血管瘤组VAS差异亦有统计学意义，其中血管瘤厚度＜1 mm组VAS更高，见表1。

图1 4例典型婴儿血管瘤（IH）经595 nm脉冲染料激光联合噻吗洛尔溶液外用治疗前后对比 治疗后，皮损均有不同程度改善，瘤体颜色变暗，厚度变薄，或大部分消退

4.不同厚度血管瘤组总体治疗时间及次数的比较：见表1。单因素方差分析显示，3组间总治疗时间差异有统计学意义（F=123.67，P＜0.05，v=2）。LSD-t检验显示，＜1 mm组总治疗时间分别低于1～3 mm组和＞3 mm组，差异有统计学意义（LSD-t=9.92、10.87，均P＜ 0.05）。 Kruskal-WallisH检验显示，各组间治疗次数差异有统计学意义（H=9.69，P＜ 0.05）。

5.不同面积组血管瘤治疗时间、次数和VAS之间的关系：不同面积组间在第5、10、15、30周的VAS采用重复测量资料的方差分析检验，F组别=19.23，P＜0.05，F时间=106.58，P＜0.05，提示不同面积的血管瘤VAS不同，且血管瘤VAS随治疗时间变化。治疗第10、30周时，不同面积血管瘤组VAS差异有统计学意义（均P＜0.05），＜3 cm2组VAS更高，但治疗第5周及15周时各组间差异无统计学意义（P＞0.05）。不同面积血管瘤组治疗次数差异有统计学意义（H=10.45，P＜0.01），＜3 cm2组治疗次数最少。见表2。

6.不良反应：不良反应轻微，25例（16.03%）出现不同程度的水疱和结痂，均在外用夫西地酸乳膏1周左右缓解，无合并感染及瘢痕等并发症。10例（6.41%）出现治疗后色素沉着，在治疗结束后2个月内消退。7例（4.49%）遗留纤维脂肪性瘢痕及皮肤松弛，6例（3.85%）在血管瘤局部皮肤出现干燥脱屑和瘙痒，6例（3.85%）轻度紫癜，1周内自行消退。4例（2.56%）出现色素减退，至随访结束未恢复。无心血管、呼吸系统及眼部等不良反应出现。

三、讨论

不同时期和类型的血管瘤应合理选择相应的治疗方法，对于IH首选脉冲染料激光及外用β受体阻滞剂［4，7］。马来酸噻吗洛尔作为一种非选择性β受体阻滞剂，近年来在IH的治疗中取得较好的疗效及安全性［8-11］。595 nm脉冲染料激光是治疗浅表型IH较常用的方法，疗效较好，不良反应少。Asilian等［12］单用585 nm激光或联合噻吗洛尔溶液治疗IH，结果显示，联合组对血管瘤的皮损改善更明显。Park等［9］单用噻吗洛尔溶液或联合染料激光治疗IH，治疗6个月后单用噻吗洛尔溶液组皮损评分较治疗前改善47.0%，联合组改善66.5%。Hunzeker等［13］报道IH患儿在接受平均5.6次595 nm染料激光治疗后，治愈率可达77.3%。本研究中联合治疗的治愈率为93.59%，高于既往报道，其原因可能是本研究选择的病例均为浅表型IH，对治疗反应更敏感，治疗时间也较短，疗效优于既往的单一激光或者噻吗洛尔溶液外用治疗。

我们研究发现，初始治疗时血管瘤的大小和厚度是决定后期治疗效果和时间的关键因素，面积越小，血管瘤越薄，治疗效果越好。初始厚度＜1 mm的血管瘤经过（2.71±0.58）个月的治疗能达到治愈，与既往研究结果一致。尤其是厚度小且呈斑片状分布的血管瘤对治疗较敏感，而结节性血管瘤的治疗次数相对增多［10］。

IH的自然病程包括增殖期，消退期和消退完成期。出生到3个月为早期增殖期，3～6个月为增殖期，6～9个月为晚期增殖期，少数患儿血管瘤的增殖会持续到1岁之后；消退期通常在大约1岁时开始，瘤体最终在数年后逐渐消退完成［2］。本研究中，134例（85.9%）患儿年龄在6个月以内，82例（52.6%）血管瘤在0～3个月的早期增殖阶段。有研究显示［10］，血管瘤治疗后约1个月开始出现瘤体颜色及质地的改变，本研究中患者治疗5周后出现VAS的改变，与上述文献相似。此外，虽然有些皮损出现复发或扩大，但随治疗次数增加，治疗时间延长，仍能有效改善皮损，提示早期采用595 nm脉冲染料激光联合马来酸噻吗洛尔溶液治疗，可使IH停止增殖，提早进入消退期。

脉冲染料激光最常见的不良反应为水疱、紫癜、肿胀、皮肤萎缩及色素改变，而噻吗洛尔局部外用的安全性高，局部应用不良反应仅约3.4%，最常见为局部刺激［10］。本研究中，最常见的不良反应为水疱和结痂，发生率为16.03%，但程度轻。其次为色素改变，包括色素沉着和色素减退，色素沉着可缓解，色素减退至随访结束尚未恢复。7例患者治疗后出现皮肤隆起性瘢痕及皮肤松弛，均发生在初始治疗血管瘤较肥厚的患者中，治愈后虽颜色恢复正常，但皮肤改变不能恢复。其他紫癜等不良反应程度均较轻，可自行消退。本文中不良反应发生率虽高于既往报道［8-11］，但程度均较轻微，未出现严重的心血管等系统性不良反应。

表1 不同厚度婴儿血管瘤组各时间点视觉模拟评分（VAS）、总治疗时间及治疗次数情况

表2 不同面积血管瘤组经595 nm脉冲染料激光联合噻吗洛尔溶液外用治疗后视觉模拟评分（VAS）和治疗次数比较

尽管本研究属回顾性分析，缺乏对照，但仍证实595 nm脉冲染料激光联合0.5%马来酸噻吗洛尔溶液局部治疗浅表型IH的有效性及良好的耐受性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突