FDA法发展对美国生物医药创新的影响

王润华

2017年《财富》世界500强中制药企业有15家，美国企业占有6家，且总营收为2 435.4亿美元，占比37.7%，这足以见证美国在全球医药领域中的重要影响力[1]。医药企业创新成本较高、周期较长，且涉及公共卫生安全，其相关管理法律及标准相比于其他行业更加严格且复杂。美国医药企业如此强大的创新力是如何被激发且被保持下来的？在这个过程中，法律及政策起到了怎样的积极作用？由此，学习和借鉴发达国家的成功经验对于我国生物医药创新发展很有必要。

美国食品药品监督管理局（The Food and Drug Administration ，FDA）作为对美国市场上销售的所有药品及医疗器械产品的审查机构，遵守并实践着国会制定的各类药品管理法，同时自身也制定了严格的流程对申请审查的药品进行鉴定，监督并确保市场上流通的药品的安全性和有效性。这一现在看似普遍被美国药厂商家遵守的规定和流程，实际上花费了超过100年的时间逐步演变而成，最终使美国发展成为制定了全球最严格的药品审核标准的国家。

1 新药许可审查程序[2]

医药企业研发出一项新药并在启动临床测试前，首先向FDA提交研发新药（Investigational New Drug，IND）申请。FDA需要对IND所提交的申请进行审查，确保试验药物可以被安全用于人类。一旦FDA对如上信息有所质疑，临床试验不得进行[3]。

在临床试验开始前，需要接受伦理审查委员会（Institutional Review Board，IRB）监督。IRB临床检测员有责任对整个临床实验过程进行监督[2]，IRB有权批准、修改或驳回实验结果记录[3]。

图1 FDA新药临床实验许可流程

临床试验分为3个阶段。第一阶段在20名～100名健康的志愿者中进行药物安全性测试，了解小剂量的药物的风险[4]。第一阶段测试通过后，推进至第二阶段。第二阶段测试药物的有效性，测试对象扩增到100名～500名，二阶测试通过后进入第三阶段。第三阶段是对药物安全性和有效性的进阶测试，测试对象为1000名～5000名。在这一阶段中，对药品的整体利弊进行分析，并确定药品在上市后的说明书上如何对其进行描述。通常这3个阶段需要花费7年的时间及上百万美金。

新药的临床测试结束，申请者需要再向FDA提交NDA新药品申请。只有通过了NDA[5]新药品申请，一项药品才可以在美国市场进行生产和销售。一般情况下，FDA不批准一项药品在市场上进行销售的主要原因都出现在NDA环节中。一旦NDA申请不通过，制药方所承担的损失是巨大的，但企业可以选择撤回申请或要求聆讯。 聆讯[3]被批准后，制药方可以再获得一次机会向FDA证明此项药品应通过审核。相对新药需要提交的DNA申请，仿制药的制造商，需要向FDA提交一份简略新药申请[5]。仿制药制药商只需证明他们的药品与被批准审核的新药相同，且在功能和药效上可以达到一定程度及一致水平[7]。其他方面，仿制药申请者需要证明他们的产品可以满足所有美国药物的标准并合理书写药品说明书，同时接受FDA监督，证明其生产者可以在良好的环境和过程中进行生产制造[3]。

NDA通过后，新药的安全性依然会受到FDA的不良反应通报程序的监督，在药物产生不良反应时制药商必须在15日内向FDA上报，而其他行业中人员以及用药者则是自愿上报不良反应。在这一过程中，FDA有责任对美国市场中合法流通的药品的安全性进行监督[3]。

2 FDA法发展历程

1906年以前，美国并没有相关的联邦法律来管理药品安全问题。1906年国会通过了《食品与药品法案》[8]，此时的法律并没有对药品的安全性进行规定与限制[9]，但这一切却在臭名昭著的磺胺酏剂事件中得以修正[10]。

磺胺本是一种普遍应用于治疗链球菌感染的药物，1937年7月被一家制药企业S.E. Massengill Co.挖掘出液体状的此类药物的市场需求后，由这家首席化学与药学家Harold Cole Watkins经在二烯乙二醇中溶解后，制造出了磺胺酏剂。然而溶剂二烯乙二醇是一种致命毒药，由于那时美国FDA并没有对毒性检验进行规定，甚至对药品的安全研究完全不加以限制，最终导致了悲剧的发生。在1937年9月～10月，共15个州超过100人死于这场人为的灾难，最终迫使美国国会在1938年通过了FFDCA[7]。FFDCA扩大了原本药品的定义，即一切销售的用于与医疗目的有关的物质都纳入了FDA的管理范畴，其中包含一切处方药和非处方药，但不包含一些保健品。FFDCA也添加了食品与药品的质量标准，首次要求药品制造商对FDA提供产品安全的有关证据，得到许可后方可在市场中进行销售[8]。

20世纪60年代，美国还发生了著名的沙利度胺事件[8]，最终导致了《凯法弗-哈里斯药物修正案》的设立。《联邦医药法》正式要求医药公司向FDA证明其产品同时具备安全性和有效性。

1983年，美国颁布《罕见病药物法》，以促进制药企业对罕见疾病药物的投资与销售。1984年，《药品价格竞争与专利期恢复法》（“Hatch-Waxman”）颁布，其推进了仿制药上市的速度[7]，并允许专利药品的专利权获得延期保护，进而弥补其在FDA审查而被迫长期滞后的产品上市时间[11]。

1992年通过的《处方药使用者费用法》[7]授权FDA收取NDA审查费用，进而加速NDA审查过程。这些费用必须用于FDA雇佣审查员并提升其信息技术，进而减少药物审查时间。

1997年，FDA法的FDAMA[7]通过，限制了FDA对食品、药品及医疗设备的管理权。制药方在应提交的营销申请中可使用简要的研究报告代替完整的报告。与此同时，FDA还应指导企业设立进阶研究项目，进而了解已有药物的其他治疗效果[12]。FDAMA也对FFDCA进行了调整，药品有效性的认证只需提交一份得到合理控制的成功的临床检验成果即可。之前被要求提交两份以上的成功临床检验成果的要求被降低[7]，大幅度缩短了检验时间和制药企业准备上市的一系列成本[8]。

在放松对实验药品使用的管制上，FDAMA给予制药公司6个月排他权，为儿童病患对药品进行测试；同时为严重疾病药物的优先审查程序建立了快速通道，促进相关患者试用相关药品[13]。此外，从1993开始，FDA正式建立一套全球化的安全信息及不良反应通报程序。而疫苗类的药物被要求上报至一个专门的系统，即疫苗不良事件报告系统。一项药物的不良反应一旦通过安全信息及不良反应通报程序上报，FDA即可通过该数据库对该药物进行进一步的评估，这套监督系统有效帮助FDA决定市场中药物的撤销与保留。例如，2000年2月，葛兰素威康（Glaxo Wellcome，GSK）所开发的主要成分为盐酸阿罗塞德龙的药品Lotronex被FDA批准上市，主要用于治疗妇女的大肠激躁症。因不断有不良反应的报告，FDA建议GSK对该药物进行召回或对该药物进行更谨慎的管理。GSK最终选择召回Lotronex。但由于市场对Lotronex需求极高，该药被召回后，其制造商葛兰素史克（GSK后身）与FDA就一直在商议如何将Lotronex重新在市场中投放，但始终都没有找到万全之策[14]。

当FDA认为市场中某类药物严重危及公共健康或需进行进一步严密监督，但制药公司拒绝收回时，美国卫生及公共服务部秘书长依据国会授权立即禁止该项药物在市场中的流通，但这一情况的出现是极为罕见的[5]。大多数时候，经过审核后上市的药物不会出现如此紧急被召回的情况。一旦有严重不良反应出现，FDA会发信告知医生及药师相关情况，并要求制药方对药品说明书进行修改。

3 美国药品法对医药行业创新的影响

近70年来，很多曾经的不治之症都可以被治愈，医药审核的管理法律和政策在其中起着重要的作用。逐步加强的药品安全和有效性的认证要求花费大量的时间和成本，但FDA从未具体对安全和有效的目标程度进行规定。在安全问题上，FFDCA要求FDA对安全性进行检验；在疗效上，如果临床测试结果缺少药品说明书上功效，FDA不能批准该项药品上市。FDA在其中扮演的角色是检查药物整体的临床数据[5]。因此，并不存在完全无风险的药品。

在FDAMA提升FDA的审核效率之际，FDAMA仅减少了一些销售申请的文件要求，并明确了FDA的临床检验流程。但实际操作中，FDA对风险效益比设置的门槛越来越低，尤其是对医治重大疾病的药物，或不可被替代的药物。另一方面，虽然处方药和非处方药有着很大的区别，但FDA相关法规对它们在成分、说明和可使用性的管理和要求上都是一致的。这一点有别于中国[15]，中国的非处方药的申报有着更加明确的要求和管理渠道[16]。

FDA法并不完美，但究竟是哪些因素致使其可以长期有效地促进美国医药市场创新呢？为此，主要总结了以下3个因素。

3.1 FDA执法环节的效率保障

初期，美国医药类管理法仅一味地加强对药物市场的管理，相对应的法律也只是从严格管理和监督的角度出发，单方向地要求申请者。但随着药品市场的逐步发展，为了加快各类药品的市场化，相关医药类管理法由单向管理转为双向管理，在确保市场流通药品的安全和有效性的同时，也对FDA自身审核效率提出要求。

为提升FDA审核效率，美国先后颁布了《处方药使用者费用法（1992）》《动物药使用者费用法（2003）》《仿制药使用者费用法（2012）》。这些法律促进了FDA在审查流程、审查内容、审查人员等多方面进行自我明确和提升，进而提升整体审核效率。同时，这些法律也向FDA的相关审核人员释放了信号，透露了国家对提升药品审查效率的意向，间接对FDA审查人员设定的风险效益比的标准进行修正，最终使审核效率得以促进。这一过程不仅是形式上的引导，FDA相关部门还对部分法律进行了政策性目标的详细整理，有效指导审查人员遵循相关法律的政策目标。

3.2 FDA在医药创新环节的指导作用

FDA作为药品上市前的必要的申请和审查机构，从事的不仅仅是根据相关法律对制药方和药品进行监督和管理，同时也在这一过程中指导创新，如明晰申请和审查程序，或提供一些实际的反馈和指导意见。

1991年9月，FDA发布了第一个指导说明书草案，详细描述了其对临床试验的数据要求，对其中的一些限制性要求进行了量化的指导描述[17]。FDA又后续发布了其他相关指导说明书。一方面，FDA一般会对法律限制取一个最低点，便利申请者。另一方面，通过指导说明书提示申请者应提交哪些有效数据。除了提供信息类的指导，FDA内部有药物评估与研究中心，与药品研发者进行具体沟通。在药品审查的过程中，提供一定的指导和建议，进而对新药品的研发起到了重要的促进作用[18]。

3.3 FDA法与专利法的有机结合

美国专利与商标局同FDA在职能和作用上相辅相成，相互支持与补充，共同实现促进医药产品创新的目的。美国专利法的出现早于FDA法。由于市场对医药产品安全性和有效性的需求，FDA法逐步得以发展，但也造成了医药类创新成本的增加。因此，专利成为了医药领域最重要的创新成本的补偿途径[19]。

虽然FDA的严格审核过程提升了新药的开发成本，并使其上市时间受到拖延，但专利保护可以使药品开发者在投入巨额临床试验之前的药品开发初期就可以明确其未来通过合法在市场中进行垄断而获得的回报。因此，FDA的严格要求所带来的成本可以被专利保护所抵消掉，从而不会就此消弱医药行业的创新动力。

为证明专利申请所要求的实用性，专利及商标局（Patent and Trademark Office, PTO）最初要求临床试验的证据[20]。但最终联邦法院通过Brana案确定，试管试验阶段的数据就足以证明其实用性。这一判决明确划分了PTO和FDA的责任[21]。虽然PTO一度规范生物医药类专利申请的安全性，但安全性检测被划入FDA的管理范畴[19]。

制药方一般会在试管试验阶段了解了一项化学物质或肽链的功能后，就进行专利申请。由于生物制药行业创新的特殊性，大型制药企业、高校等科研机构都不期望基础研究的创新获得专利保护，进而阻碍他们进一步研发。因此PTO规定[22]，一些基因类发现和创新成果不具备申请专利的资格或实用性，如特定的DNA片段、定位该DNA片段的手法，甚至部分cDNA[23]。

即使一些重要的生物医药科学获得专利授权，企业仍然可通过授权继续对该项技术科学进行研究。Brana后，PTO对生物医药类申请的要求并不包括临床试验数据，但一般申请者会在试管研究后的活体研究阶段，尽量早地进行专利申请提交，进而强调该专利说明书申请的实用性。

整体看来，FDA法的发展以及FDA与PTO明确的职能划分不仅提升了PTO的审查效率，降低了专利审查成本，也可以达到促进生物医药领域进行专利申请的目的，进而鼓励该行业的创新[24]。

4 结论与启示

随着医药市场的逐步发展，美国国会通过各种药品管理法案，通过FDA执行，进而监督和管理美国医药市场。整体来看，在FDA法的发展过程中，考虑到药品安全性和有效性，其对医药市场管理的严格程度在逐步提升。在这一过程中，美国专利法不再审查生物制药类专利申请的安全性，并且制药企业倾向于在药品开发早期进行专利申请。

目前，FDA法的发展方向逐步趋向于提升内部审核效率并增强专家与制药方之间的沟通，进而有效促进生物制药行业的研发质量与进一步创新。从政策层面上看，FDA法和专利法之间是相互权衡发展的，最终实现促进生物制药行业的创新。这体现出医药管理法律的进步不仅是加强针对制药方的管理，也应考虑提升相关政府部门的服务工作以及工作效率。

我们认为，美国FDA与专利法的发展为我国提供了如下几点启示。第一，我国食品与药品监督管理在保障药品安全与有效的同时，也要兼顾审查效率面临安全性的新问题出现时，有必要及时进行法规修正。第二，我国专利法应与食品与药品管理法相衔接，建立制衡与合作机制，提升服务质量与效率，促进生物医药创新。第三，市场监管与审批同等重要，药品开发企业开发回报只能依赖于制度对知识产权保护所带来的市场价值回报，而不是像2018年长生疫苗事件中通过腐败手段钻监督管理的空子。