无脾大的慢性髓细胞性白血病分析

段雅雅 王洋 薛燕 张璞 李晓林(通信作者)

221009徐州市中心医院血液科1，江苏徐州

450008河南省肿瘤医院血液科2，河南郑州

慢性髓细胞白血病在我国较西方国家多见，其发病机制为9号和22号染色体长臂断裂，交叉易位形成BCR-ABL融合基因，蛋白产物为P210，它具有酪氨酸激酶活性，导致髓细胞系增殖失控，发展为慢性髓细胞白血病。根据骨髓原始细胞比例、血常规及临床表现可分为慢性期、加速期、急变期，其慢性期可以长达数年，而仅表现为脾肿大和白细胞增高。多数患者主动就诊的原因均是发现脾肿大或是腹胀。故临床医生，特别是负责首诊的基层医生往往将慢性髓细胞白血病与脾肿大画上等号，无脾肿大的患者很可能就得不到重视以及进行骨髓穿刺检查，以至于延误病情诊断和治疗。近年来我科收治无脾大慢性髓细胞白血病患者10例，现将病例资料进行总结并附文献复习。

病历资料

10例患者，年龄＞68岁5例，50～60岁2例，≤45岁3例。(1)就诊原因：6例患者因炎症和发热而发现血常规异常就诊血液科，1例因口干、多饮、多尿就诊内分泌科，1例因腰背部疼痛就诊骨科，1例因发作性胸闷就诊心内科，1例因上腹部不适就诊消化科。(2)入院查体：10例均肋下未扪及脾脏，7例彩超未提示脾大，3例彩超示脾脏增厚，长度正常。血常规检查中，白细胞为24～149×109/L，血小板最高者达3 473×109/L，大部分患者无贫血，发现1例中度贫血，2例轻度贫血。(3)实验室检查：7例骨髓细胞学示慢性髓细胞白血病(慢性期)，原始细胞比例无显著差异，1例为慢性髓细胞白血病(加速期)，1例为骨髓增殖性疾病(MPN)；1例未获得遗传学及分子生物学结果，其余9例均出现融合基因BCR-ABL(p210)阳性，其中1例BCR-ABL激酶区突变阳性；另1例在服药3个月后检查BCR-ABL激酶区突变阳性；其中2例血小板增高显著者，进 行 JAK2/V617F、CALR、JAK2(Exon12)、MPL基因突变检查，均为阴性。染色体核型均出现t(9；22)(q34；q11)，其中1例还出现45，idem，-5。(4)治疗方法：1例拒绝积极治疗，另9例均口服酪氨酸激酶抑制剂TKI(7例口服伊马替尼，2例口服达沙替尼)，其中1例口服格列卫5个月后行同胞全相合干细胞移植术。(5)回访：目前，回访患者中，7例继续口服酪氨酸激酶抑制剂，1例停服靶向治疗药物，2例失联。

讨 论

本组病例中有9例服用酪氨酸激酶抑制剂，这得益于国产伊马替尼，使我国患者有能力接受一线治疗方案。事实证明国产伊马替尼的疗效、安全性均与原研药无显著差异。由于在伊马替尼停药方面缺乏临床数据及指南，故仅1例患者自行停药。2例患者存在原发和继发TKI耐药，从而使用二代酪氨酸激酶抑制剂治疗。二代酪氨酸激酶抑制剂的选择也是基于BCR-ABL激酶突变的类型，如 F317L/V/I/C、V299L、T315A 突 变型，采用尼洛替尼更易获得临床疗效；而 Y253H、E255K/L、F359C/V/I突 变型，采用达沙替尼更易获得临床疗效；而T315I突变型患者对尼洛替尼、达沙替尼均耐药，此类可进入异基因造血干细胞移植程序。所以，定期监测BCR-ABL转录本水平与BCR-ABL激酶区突变监测同样重要，前者证明分子学反应的深度，后者能警告早期转换到二代酪氨酸激酶抑制剂。

关于脾脏肿大，一方面因为大多数CML患者均有脾大，且规范治疗后脾脏会逐渐缩小，故被冠以特征性改变；正确的做法是有脾大和无脾大的患者，根本的疗效判断为P210定量PCR结果，P210转阴是以P210拷贝数＜25或BCR-ABL/ABL比值＜0.001作为标准。第二方面，教科书上脾脏进行性肿大被列为加速期，是慢粒急变期的临床表现之一。这一条标准对无脾大的患者则不适用。既往国内病例报告者均认为CML无脾大是因为处于疾病早期[1]，尚未在体征上表现出来；不可否认，脾脏增大需要一定的时间，但也有正规的测量方法。但本研究中患者，临床分期既有慢性期，也有加速期，所以可以肯定并非全部为疾病早期。第三方面，有报告称无脾大CML为一种变异型[2]，但限于报道分散和没有数据支持，仅仅为一种假说。笔者的理解是主要基因组改变/突变决定了疾病类型，比如，9号染色体长臂和22号染色体长臂发生易位，其中BCR与ABL基因产生融合基因是CML发病的分子学基础，但在基因的转录和表达过程中，还会出现碱基对序列突变(点突变、倒位等)以及RNA突变、表观遗传学突变[3]。利用二代测序技术，可能会发现与脾脏浸润相关的基因变化。最后，有利的方面是，无脾脏肿大则无脾梗死、脾破裂的风险。此次无脾大的CML报告例数较多，临床分期多样(既有慢性期，又有急变期)，提醒我们这是一类独特的CML，有待于增加样本数，以及引进二代测序技术之后揭示其遗传学及分子生物学变化。