草酸性肾病的临床病理特点及预后分析

梁少姗 李丽娟 梁丹丹 徐 峰 程 震 陈劲松 文吉秋 程东瑞 张昌明 张明超 刘志红 曾彩虹

草酸性肾病(oxalate nephropathy，OxN)是指肾实质内草酸钙结晶沉积造成肾脏损害，OxN的病因众多，分为原发性高草酸尿症或继发性OxN。但由于对OxN重视不够，或未能行肾活检确诊，使得对该病的诊治不足。目前继发性OxN多为小样本或个案报道[1-3]，该病缺乏大样本的研究。本文介绍本中心收治的肾活检明确的OxN，探明其病因，阐述其临床病理特点、治疗及预后情况，以提高对该疾病的认识。

对象和方法

研究对象2013年1月至2018年4月在东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心住院，经肾活检诊断为OxN的患者。OxN定义为光镜下肾组织草酸钙结晶沉积至少10处/切片，伴急性肾小管间质性损伤，可伴有慢性肾小球肾炎、血管性疾病基础。

研究方法临床资料：性别、年龄，糖尿病、高血压，肾结石家族史。收集OxN的病因，包括原发性高草酸尿症，摄入或输注过多的草酸前体物质，肠道疾病，肥胖及胃肠道手术史等。肾脏损害的临床表现及辅助检查[血生化、血红蛋白，24h尿蛋白定量、尿沉渣红细胞计数，24h尿中草酸含量(高效液相色谱法)，肾小管功能指标，泌尿系统超声有无结石或结晶]。肾外系统受累情况。随访记录治疗方法，肾功能恢复正常时间，总随访时间，末次血清肌酐(SCr)。

相关定义：急性肾损伤(AKI)分期参照全球肾脏病预后组织(KDIGO)AKI诊断与分级标准[4]。慢性肾功能不全基础上出现AKI(ACKD)则不进行AKI分期。肾功能恢复正常：随访≥3个月的患者eGFR>60 ml/(min·1.73m2)[5]。运用基于SCr的CKD-EPI公式计算eGFR。

病理资料：所有病例均在B超引导下行经皮肾穿刺活检术，常规行光镜、免疫荧光及电镜染色。光镜下采用偏振光观察记录草酸钙沉积的数量，分布部位(皮质、髓质，肾小管、间质)，观察急性肾小管损伤(ATI)、间质炎细胞浸润、肾小管萎缩/间质纤维化(TAIF)的百分比。

统计学方法统计分析采用SPSS 22.0软件进行统计分析。连续变量以均数±标准差及范围表示，分类变量以率表示。

结 果

2013-01-01～2018-04-30共25 721例自体肾活检，1 649例移植肾活检，经肾活检确诊OxN 52例，其中49例为自体肾，占自体肾活检0.2%，3例为移植肾，占移植肾活检0.2%。

一般资料52例患者，男性39例，女性13例，平均年龄49.4±12.3岁(21～74岁)，糖尿病病史11例(21.2%)，高血压病史17例(32.7%)，均无肾结石家族史，无因肥胖行胃肠道手术、炎症性肠病等病史。

病因52例OxN的病因及相关因素见表1。2例经基因检测明确为原发性高草酸尿症(primary hyperoxaluria，PH)1型。50例继发性OxN中(含1例移植肾)，因治疗性用药导致OxN最为常见，其次是食物摄入，1例为中毒。共16例患者静脉注射维生素C，其中10例有剂量记录，总剂量0.5g～14.25g。5例使用甘氨酸，总剂量3 200 mg～28 800 mg。1例静脉注射木糖醇，剂量为25 g/d×13d。1例使用奥曲肽，剂量不详。1例草酸二甲酯吸入性中毒患者在有毒环境中工作6h。共16例患者存在腹泻症状。除1例腹泻患者外，其余49例患者均合并使用一种或多种其他药物(抗生素、抗病毒药物、解热镇痛类药物、质子泵抑制剂、中成药等)。

临床表现47例患者出现临床症状，最常见为少尿、无尿(50%)，其次为恶心、呕吐(42.3%)，水肿(30.8%)，腹胀(32.7%)，腰痛(30.8%)，腹痛(9.6%)。5例患者无症状，其中3例由于其他原因体检发现，2例为肾移植术后检查发现。AKI 1期2例(4.1%)、AKI 2期4例(8.2%)，AKI 3期33例(67.3%)，ACKD 10例(20.4%)。移植肾3例，2例PH1型患者分别于肾移植术后2.6月及5.2月复发，1例腹泻后发生移植肾AKI。

实验室检查及辅助检查实验室检查见表2。病程中最高SCr为783.2±425.2 μmol/L(范围152.9～1 770.7 μmol/L)，低白蛋白血症20例(38.5%)，低钙血症19例(36.5%)。21例(40.4%)患者存在贫血。26例患者蛋白尿定量正常，23例少～中等量蛋白尿，3例为大量蛋白尿(>3.5g/24h)(糖尿病肾病、肾小球系膜增生性病变、移植肾继发性OxN各1例)；镜下血尿12例(23.1%)；9例行尿液草酸定量检测均增高为90.35±35.14 mg/24h(参考值<45 mg/24h)。非糖尿病患者仅1例尿糖阳性，禁饮13h尿渗量均下降。尿钙低下9/9例(100%)。2例PH1型患者均存在自体肾多发钙化及肾结石，肾外均伴有骨骼受累。非移植患者6例有肾结石病史，6例肾脏超声见结晶形成，7例伴肝功能受损。

表1 52例草酸性肾病的病因

*手术分别为包皮环切术、子宫切除术、阑尾切除术、右肾结石予超声碎石术；维生素C剂量：a0.25 g/d×4d，b0.25 g/d×7d，c其中1例总剂量7g，d1 g/d×2d，e总剂量12g，f1 g/d×2d，g0.25 g/d×9d，h14.25g，i0.25 g/d×6d，j0.5 g/d×1d，k剂量不详；甘氨酸剂量：①3 200 mg/d×6d，②3 200 mg/d×9d，③3 200 mg/d×2d，④400 mg/d×8d，⑤150 mg/d×1个月

表2 52例草酸性肾病患者的入院时实验室检查

[N]：检测的病例数

肾脏病理肾脏病理改变均为急性肾小管间质性损伤。肾活检组织中草酸钙为淡黄色半透明，偏振光下具有折光性晶体，全片下数量为10～111处，所有病例皮质区肾小管上皮细胞胞质及管腔内均见草酸钙沉积(图1)。11例可见间质中沉积；23例取材见髓质区，其中19例可见肾小管内草酸钙沉积。全部患者均见ATI[百分比平均值46±16(范围10%～70%)]及间质炎细胞浸润[39%±24%(范围5%～90%)](图1)，间质均见单个核细胞，此外，17例有酸性粒细胞浸润、21例有中性粒细胞浸润及21例浆细胞浸润，TAIF%平均值8%±11%(范围0～50%)。

其中3例合并高血压肾损害，2例合并糖尿病肾病，合并IV型狼疮性肾炎(II型新月体肾炎)、过敏性紫癜性肾炎、IgA肾病、肾小球系膜增生性病变各1例。

图1 A：肾小管上皮细胞刷状缘脱落，肾小管上皮细胞胞浆内及管腔内见淡黄色几近透明的结晶，间质灶性炎细胞浸润(HE，×200)；B：结晶偏振光下具有折光性(HE偏振光，×200)

治疗及随访所有患者低草酸饮食，停用引起高草酸尿症的所有药物。27例(51.9%)接受肾脏替代治疗，其中26例为连续性肾脏替代治疗(CRRT)，1例为腹膜透析，尿量恢复后行水化治疗，泼尼松治疗33例(63.5%)、碳酸氢钠24例(46.2%)、钙剂13例(25.0%)、肠道益生菌11例(23.9%)、枸橼酸氢钾钠4例(7.7%)、维生素B6 4例(7.7%)。其中2例原发性高草酸尿症的移植患者在抗排斥治疗基础上，均采用水化、口服维生素B6、枸橼酸氢钾钠及碳酸氢钠治疗。

所有患者平均随访时间12.1±15.6(0.2-57.2)个月。随访观察≥3个月的41例患者中，39例患者肾功能好转，其中33例随访期间肾功能恢复正常，恢复时间为56±39(14～165)d(图2)，随访末2例维持性血液透析的患者(糖尿病肾病和SLE各1例)。2例PH1型患者随访1月及2.9月，SCr稳定在229.8 μmol/L及284.6 μmol/L。

图2 草酸性肾病患者肾功能恢复时间(d)

讨 论

本研究报道了49例自体肾活检和3例移植肾活检经肾活检明确诊断的OxN，是具有完整临床及病理资料的较大样本报道。

本研究发现治疗性用药是导致继发性OxN的最主要的原因。药物可作为内源性的草酸底物，其中维生素C应用最多[6]，文献报道引起OxN的维生素C静脉注射剂量大[7-8]，而在维持性血液透析、肾移植、慢性腹泻等基础状态下口服剂量0.5～1 g/d即可引起OxN[7,9]。本研究中的病例维生素C并未超过耐受剂量(2 g/d)，但同时存在导致AKI其他因素、CKD基础、合并使用其他含草酸前体物质的药物或摄入富含草酸食物，考虑上述因素会加重OxN的发生和进展。另一类药物是甘氨酸[2]，来源包括护肝药中的复方成分或者由硫普罗宁水解生成，该药是否引起高草酸尿症缺乏大样本研究证实[10]，当存在慢性腹泻、肾结石等情况下，肝功能不全应慎用上述药物。本研究中1例存在糖尿病肾病基础及低白蛋白血症等木糖醇使用禁忌症，静脉滴注木糖醇速度快且总剂量高，最终引起的OxN病[11]。此外，奥曲肽可影响肠道脂肪吸收使钙与脂肪结合，导致吸收的游离草酸增加。

共4例患者为饮食所致的OxN。菠菜、杨桃、甜菜、红茶，以及豆制品、果汁等常见的食物草酸含量高[12]，为外源性草酸来源。CKD患者GFR下降易使草酸排泄减少，应避免高草酸饮食。低聚果糖对肠道内食草酸杆菌可能会造成一定影响。

本研究中1例患者有明确草酸二甲酯吸入史，该物质是生产甲醇、乙二醇的原料，通过胃肠道、皮肤、呼吸道进入体内，水解成草酸，经肾脏排泄时沉积于肾脏。

本研究2例肾移植患者明确为pH1型。这是一种常染色体隐性遗传病，肝脏草酸代谢酶AGT缺乏，内源性的草酸生成过多所致[13]。2例患者诊断后即给予针对性治疗，移植肾功能均部分逆转[14]。

腹泻对草酸代谢的影响是多方面的[15]，本研究的多数病例除腹泻外存在多种原因叠加。此外，肾移植患者肾脏对草酸的排泄负荷大，本研究中1例肾移植患者在长期腹泻、影响肠道菌群的抗生素使用等共同作用下，草酸吸收增加进一步加重体内草酸负荷，导致继发性OxN[14]。

OxN的主要表现为AKI或ACKD，以AKI 3期比重最大，50%为无尿型，其临床症状并无特异性。实验室检查肾小管功能损伤较为突出。9例行尿草酸测定均明显增高，文献报道的不同原因所致OxN的尿草酸排泄量有所区别，怀疑OxN时可作为辅助检查[2]。行尿钙检查的所有患者均存在低钙尿症，与既往研究类似[16]，推测是钙离子和游离草酸在肾脏局部结合所致。

肾活检病理提示草酸钙主要分布在皮质区肾小管上皮细胞内，肾间质可见炎细胞浸润[17]，并逐渐出现纤维化。本研究发现间质有多种类型炎细胞，推测除草酸钙沉积以外，药物的使用可能引起间质炎细胞浸润，这也是使用激素抗炎治疗的依据。

治疗上，CRRT除了作为AKI的治疗手段，同时也有助于减轻草酸负荷。内科治疗包括低草酸饮食，水化使尿量达到2～3 L/m2体表面积及激素治疗。枸橼酸钾/钠制剂和碳酸氢钠能够碱化尿液从而减少结晶形成[17]。口服补充钙剂可增加肠道内草酸与钙结合减少肠道草酸的吸收[18]。理论上补充食草酸杆菌能分解草酸，但该治疗仍存在争议[2]。维生素B6对部分原发性高草酸尿症患者有效[17]。

本研究随访末多数患者肾功能恢复正常，关键在于致病因素暴露时间短且均得到有效控制和去除，2例维持性血液透析患者均具有CKD基础。文献报道多数维生素C或饮食所致的OxN病例预后较好，预后不佳与暴露时程(如>6个月)或原有CKD基础有关[2,7]。肠源性OxN(如Roux-en-Y胃旁路手术)进展至ESRD的比例较高，与病因未能去除及CKD基础有关[1,19]。

总之，OxN的病因多样，原发性高草酸尿症少见，继发性草酸性肾病常多种因素同时存在，AKI、CKD基础，腹泻、肠道手术，摄入富草酸饮食时，应慎用含草酸前体物质的药物，切勿滥用保健品、减肥药，提高对危险品作业的防护意识。OxN的临床表现为AKI或ACKD，肾活检见草酸钙沉积及急性肾小管间质损伤，半数患者需要肾脏替代治疗，多数患者肾功能恢复正常。