抗血管内皮生长因子及其受体靶向药物的肾脏毒性

涂远茂 综述 谢红浪 审校

抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点，抗血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)信号轴的靶向治疗是突出代表。随着抗VEGF/VEGFR靶向治疗临床应用推广，不良事件的报道也屡见不鲜，给临床工作带来新的挑战。本文围绕抗VEGF/VEGFR靶向药物的肾脏不良反应进行综述，以加深临床工作者对其肾毒性的认识。

VEGF/VEGFR及靶向拮抗药物

VEGF有VEGF A～E和胎盘生长因子(PIGF)六种亚型，VEGF-A为主要活性成分。VEGFR有VEGFR 1～3三种亚型，VEGFR-1和VEGFR-2表达于内皮细胞表面，被VEGF激活后通过二聚体化以及酪氨酸残基自磷酸化转导信号，调控内皮细胞的增殖、分化、迁移和代谢。阻止VEGF与受体结合或抑制VEGFR活化信号转导均可阻断VEGF/VEGFR轴活化。

目前拮抗VEGF/VEGFR靶向药物有单克隆抗体(monoclonal antibody,McAb)、VEGF融合肽(VEGF-Trap)及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)三大类(表1)。McAb有贝伐珠单抗、雷珠单抗以及雷莫卢单抗。VEGFR-Trap是一种诱饵受体，由VEGFR胞外结构域和人IgG1 Fc部分融合而成，能结合所有VEGF，有阿柏西普和康柏西普。TKI靶向作用于VEGFR及其他参与肿瘤生成的受体胞内激酶结构域，又称为多激酶抑制剂。不同TKI对VEGFR的活性不同，以VEGFR为主要靶向的有舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼等。除雷珠单抗和康柏西普仅有玻璃体腔内注射适应征外，其他药物均有静脉和(或)口服制剂应用于肿瘤患者的治疗。

McAb和VEGF-Trap静脉给药后代谢清除与内源性IgG类似，主要通过机体细胞(包括内皮细胞)中的蛋白水解酶分解代谢，不经肾肝清除。TKI与血浆蛋白结合率高(>90%)，主要通过粪便排泄，仅少量从尿中排泄。基于以上原因，肾功能不全/透析患者可正常剂量用药。眼内注射的药物也有少量可进入循环[1]。

表1 临床常用抗VEGF/VEGFR靶向药物及其肾毒性表现

c-Kit：酪氨酸激酶受体；C-Raf：Raf激酶的亚型之一；EGFR：表皮生长因子受体；FGFR：纤维母细胞生长因子受体；HCC：肝细胞癌；VEGF-A：血管内皮生长因子A；VEGFR：血管内皮生长因子受体；PDGFR：血小板衍生生长因子受体；PIGF：胎盘生长因子；RCC：肾细胞癌；RET：一种原癌基因。不良事件均采用不良事件通用术语标准(CTCAE 4.0)报告，根据严重程度分为5级，1/2级为轻度，3/4为重度，5级为死亡

肾脏VEGF/VEGFR的表达和作用

肾组织VEGF及VEGFR表达丰富，在维持肾小球和管周毛细血管微血管系统中起关键作用。VEGF-A由足细胞和肾小管上皮细胞产生，参与系膜细胞和内皮细胞的增殖、分化和存活，维持滤过屏障完整。VEGF还可调节局部的补体H因子以保护组织免受补体异常激活所致损伤[2]。VEGFR在肾小球系膜细胞、内皮细胞和管周毛细血管细胞上均有表达，以VEGFR-2和VEGFR-3为主。VEGF缺乏时足细胞和内皮细胞无法发育成熟，导致血管生成障碍以及肾小球固有细胞减少[3-4]。所有抗VEGF/VEGFR靶向药物均可引起微血管稀疏、外周阻力增加，在肾脏则会导致肾脏缺血和足细胞损伤。

VEGF抑制剂的肾脏毒性及其机制

抗VEGF/VEGFR靶向药物的肾脏不良反应主要表现为蛋白尿、高血压、血栓性微血管病(TMA)、肾功能损伤以及电解质紊乱。其中蛋白尿与高血压最常见，TMA最为严重(表1)。不良事件严重程度分级参照常见不良反应事件评价标准(CTCEA)4.0[5]。

图1 肾脏不良反应发生机制示意图[1]VEGF：血管内皮生长因子；NO：一氧化氮；TMA：血栓性微血管病；GN：肾小球肾炎；GFR：肾小球滤过率

蛋白尿导致蛋白尿的机制尚不明确，目前有几种假说[6]。首先，VEGF-A的正常表达受抑制，导致肾小球内皮细胞和足细胞的结构和功能改变，在贝伐珠单抗导致的损伤中尤为突出；其次，VEGF被拮抗，导致肾脏损伤早期修复所需的足细胞分泌的VEGF被抑制，肾小球硬化风险增加；再次，抑制VEGF最终内皮细胞减少、足细胞裂孔膜消失，导致肾小球基膜选择通透性丧失，出现大量蛋白尿。蛋白尿也可能是由血压升高、肾小球内高压所致，因为蛋白尿阳性患者比阴性者高血压发生率更高(47.1%比16.9%)[7]。但研究显示足细胞VEGF表达减少诱发的肾小球损伤早于高血压出现[8]，所以高血压不是导致蛋白尿的主因。先兆子痫患者体内有高水平的可溶性VEGFR-1，推测患者出现蛋白尿和高血压与可溶性VEGFR-1中和了循环VEGF有关[9]。需要强调的是显性蛋白尿会加重肾损伤，同时增加心血管疾病风险。因此治疗过程中当蛋白尿≥2 g/24h时应暂停用药，肾病范围蛋白尿(≥3.5 g/24h)则需终止治疗，并严密监测蛋白尿变化。建议每次用药前查尿蛋白(首选24h尿蛋白定量)和肾功能。ACEI/ARB是治疗蛋白尿的主要药物之一。研究显示亚裔、糖尿病、收缩压水平、既往1级蛋白尿(≤1 g/24h或1+)和肾脏切除是出现治疗相关蛋白尿以及3-4级蛋白尿(≥3.5 g/24h)的独立预测因子[10]。

高血压VEGF与受体结合可增强血管通透性，诱导细胞增殖分化，阻断细胞凋亡和衰老。因此，抑制VEGF会减弱细胞的更新能力，促进内皮细胞凋亡，导致毛细血管和小动脉稀疏；并且干扰细胞产生血管扩张剂(如一氧化氮和前列环素)，促进血管收缩，增加外周阻力；以及激活内皮素系统、减少肾脏排钠，继而导致血压升高(图1)[11]。抗VEGF/VEGFR靶向治疗的患者高血压发生率较高(表1)。在开始靶向药物治疗之前，必须合理控制已有的高血压；给药后应密切监测血压，尤其是疗程开始时，因为通常在给药后的前几天出现血压升高。大多数情况下，个体化的抗高血压治疗均可有效控制高血压；推荐噻嗪类利尿剂为一线治疗，ACEI/ARB为二线。由于抗肿瘤治疗时，患者常存在容量不足风险，因此应谨慎使用利尿剂，注意容量平衡。理论上硝酸酯类有使用指征，但临床实际应用不多。β受体阻滞剂奈必洛尔能增强一氧化氮介导的血管舒张效应，可能对治疗有效。

TMA TMA是一组病理特征为微血管血栓形成的病症，常导致血小板减少、溶血性贫血和红细胞碎裂[8]。由抗VEGF/VEGFR靶向药物导致的TMA典型特征为血压升高、蛋白尿、血肌酐升高、血小板减少及肾小球血管袢微血栓形成[12]，但典型表现者少见[13]。几乎所有分子靶向药物均可能引起TMA，以抗VEGF/VEGFR靶向药物最常见，两药联合(如舒尼替尼加贝伐珠单抗)发生率更高[14]，进一步验证抑制VEGF及其信号通路在疾病发生中起关键作用。出现药物相关的TMA应立即停用致病药物，接受血浆置换、类固醇激素、抗血小板药物、透析以及免疫抑制剂(如利妥昔单抗或Eculizumab)等治疗[15]。

少部分患者用药后可出现电解质紊乱，TKI以低磷、低钙血症多见，单抗类可致低钠血症，急性肾损伤也不鲜见。除了药物直接肾毒性，肿瘤治疗过程中合并存在的脱水状态也是重要原因。玻璃体内注射虽然药物局限于眼球内，但也可导致高血压、蛋白尿及急性肾损伤[16-18]。

除因肿瘤进展致死的患者外，出现肾脏不良反应的患者在停药及降压治疗后，高血压和蛋白尿均可缓解，肾功能损伤均无需透析治疗[19]。如需继续用药需谨慎评估患者继续治疗的风险-获益，严密检测蛋白尿、血清肌酐及血细胞计数的变化，一旦TMA复发需停止治疗[20]。

肾脏病理改变由于VEGF-A对肾脏作用具有多效性，抗VEGF/VEGFR靶向药物所致的肾损害病理改变也多种多样，包括TMA[8]、微小病变(MCD)/局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、肾小球系膜增生性病变、冷球蛋白血症性肾小球肾炎等。其中以TMA和MCN/FSGS最为常见。

Izzedine团队对抗VEGF靶向治疗出现肾脏不良反应(蛋白尿、高血压、肾功能不全)并行肾活检的肿瘤患者进行了系列研究[13,19]。病理改变以TMA最为常见(73/100)，MCD/FSGS次之(21/100)，余表现为IgA肾病、膜性肾病等。TMA多并发于抗VEGF制剂，而MCD/FSGS主要由TKI导致。TMA病变多局限于肾小球内，50%无肾外临床表现，仅31%蛋白尿>1 g/24h。检测TMA患者补体H因子、补体I因子及膜辅蛋白基因未发现有意义的突变，血浆ADAMTS13活性和抗ADAMTS13抗体均正常，提示其发病机制与补体异常介导的TMA和血栓性血小板减少性紫癜不同。研究者还检测了肾小球内皮细胞及足细胞分子的表达情况，发现VEGF在MCD/FSGS患者中表达下降,但在TMA患者表达缺失，c-mip和Ki-67在MCD/FSGS患者中高丰度表达,而在TMA患者肾组织中为阴性；RelA和Synaptopodin在TMA患者足细胞中表达正常，但在MCD/FSGS患者足细胞中表达水平极度下降，甚至无法检出。这些均表明TMA和MCD/FSGS是由两种不同机制所致，TMA主要是内皮细胞损伤而MCD/FSGS是足细胞损伤。

蛋白尿水平并不能完全反映肾损伤严重程度。抗VEGF/VEGFR靶向药物导致蛋白尿的患者中，即使仅少量蛋白尿且肾功能正常，也有35%患者经肾活检证实为TMA[21]。而临床表现肾病综合征的患者，肾脏病理改变也可能是TMA[22]。鉴于临床表现不能准确反映肾脏损害严重程度和提示病因，建议对预期寿命较长且能耐受者行肾活检明确病理诊断，以便给予更具针对性的治疗。

肾病患者抗VEGF/VEGFR靶向药物的使用

靶向药物上市前研究并未包括肾功能不全患者，故肾病患者相关研究证据匮乏。McAb不通过肾脏代谢，少部分小分子肿瘤靶向药物需肾脏代谢清除，最多者约占1/4(表1)，所以肾功能不全对绝大部分药物代谢无明显影响。轻～中度慢性肾脏病(CKD)无需要调整剂量；重度CKD缺乏用药数据需谨慎，但不要调整剂量；仅少数药物有维持透析患者使用数据，均无需调整剂量。

回顾分析520例转移性肾细胞癌患者发现，接受贝伐单抗、舒尼替尼或索拉非尼治疗开始时的肾功能对疗效无不利影响[23]，说明肾功能异常不是抗血管生成治疗的禁忌。Khosravan等[24]给予重度CKD(CCr<30 ml/min)或终末期肾病(ESRD)患者单剂50 mg舒尼替尼，发现其药代动力学与肾功能正常受试者相似。 接受舒尼替尼治疗的CKD患者高血压的发生率较高，其他不良反应发生频率与文献中报道的非CKD患者相似[25]。

大部分药物在CKD患者中不推荐剂量调整，但是必须频繁监测肾功能和尿蛋白，仅少数药物需调整剂量。凡德他尼在中重度肾损伤患者(CCr<60 ml/min)体内药物暴露增加，起始剂量应减低至200 mg，但目前无ESRD患者相关的资料。乐伐替尼在轻中度肾功能不全无需调整剂量，但在严重肾功能不全患者中，推荐剂量为14 mg/d(顿服)。

贝伐单抗在透析患者的药代动力学参数与肾功能正常患者相同，且不被透析清除，因此可在透析前后任何时间使用[26-27]。舒尼替尼和索拉非尼在透析患者中的疗效和耐受性与肾功能正常者类似[28]。舒尼替尼和其他VEGFR靶向剂都基本不被透析清除，因此可在血液透析之前或之后的任何时间给药[29]。帕唑帕尼在透析患者中治疗是安全的，耐受性良好，且有效[30]。总之，对于透析患者，大部分药物不需要调整剂量，透析不是此类药物治疗的禁忌症。

小结:肿瘤靶向药物的肾毒性问题日益增多，肾脏科和肿瘤科医师均需重视。抗VEGF/VEGFR靶向治疗诱发的相关毒性效应可导致治疗停止或用药剂量减少，影响肿瘤的治疗。正确识别和及时处理这些毒性反应有助于肿瘤患者的治疗及改善预后。