多参数磁共振影像在评估肾脏纤维化中的应用

张 炯 综述 刘志红 审校

前 言

慢性肾脏病(CKD)的组织病理学改变有其特殊性。早期的炎症反应、微循环改变，继而发生灌注减少、组织缺氧，肾小球和肾小管间质纤维化，最终肾组织广泛的纤维病变形成，肾单位丢失和肾功能下降。肾脏纤维化是几乎所有CKD进展的关键因素[1-2]。目前临床上对肾组织病变程度的评价主要依靠经皮肾穿刺组织活检病理学这一金标准。然而，肾活检不仅有创伤性，还有取材的局限性，因而对于评估整个肾脏的纤维化程度可能存在偏差。

传统的磁共振(MRI)技术不能对组织纤维化病变进行成像。理论上，因为疤痕组织结构的特殊性，其弥散分布应该也存在异常特点。虽然，近来有用钆作为MRI造影剂，比如对心肌组织纤维化病变的MRI扫描[3]。但是，钆对肾脏，尤其是肾功能不全患者存在影响，因此该技术无法简单复制到肾脏病领域应用。

近来，功能磁共振(fMRI)已广泛用于器官功能和病理生理改变的研究和临床诊断。一些fMRI技术已经应用于评估肾脏组织灌注、肾组织氧合、肾间质弥散以及细胞代谢和分子表达等，比如磁共振弥散加权成像(DWI)、弥散张量成像(DTI)、血氧水平依赖成像(BOLD)和磁共振弹性成像(MRE)等(表1)[4-8]。正是由于这些多参数MRI技术的无创性特点，可提供数字化的信息分析优势，以及可操作性强等特征，该类技术正逐步向临床诊断应用方向发展。本文重点讨论如何利用新型的多参数功能MRI技术评估肾脏损害指标，尤其是肾脏纤维化病变，达到评估CKD疾病程度的目的。

表1 部分功能磁共振技术在肾脏病中的应用价值

纤维化是CKD进展的共同途径

组织纤维化是CKD进展的最终共同病理改变，临床提高肾脏纤维化病变的评估，可早期发现肾脏慢性化病变，对预后判断具有重要的临床意义。在纤维化病变的形成过程中，肾脏有两个重要的病理生理指标改变，一个是毛细血管减少、微循环血流量和供氧量下降，另一个是肾脏硬度改变。纤维化进展过程往往伴随毛细血管数量进行性下降，导致肾实质低灌注[1]。管周毛细血管血流量下降直接影响到肾小管上皮细胞的氧供，可导致肾小管上皮细胞凋亡、炎症细胞浸润，促纤维化因子释放，其正反馈效应加速组织纤维化的形成和发展[2,9]。因此，毛细血管数量下降和低灌注不仅是纤维化导致的特殊病理生理改变，也是纤维化进展的关键致病因素(图1)。

肾脏纤维化的第二个关键病理学特征是随着纤维化的进展，肾脏硬度逐步增强。器官的硬度主要受细胞和细胞外基质成分决定，细胞外基质成分增多，成纤维细胞成分比例增加(图1)，则组织的硬度增加[10]。有研究表明，成纤维细胞受转化生长因子β(TGF-β)的影响，在硬度比较大的组织中数量明显增加[11]。

目前准确评估肾脏纤维化的方法是肾组织活检，但肾活检有很大的局限性。首先是有创性检查，存在出血并发症的风险；其次，目前肾活检均采用细针穿刺，取得的组织直径约2 mm，仅能反应不到1%范围的肾脏组织形态学特征。纤维化病变在整个肾脏中往往非均一分布，肾活检取材的局限性导致了病理分析天然存在的偏见。因此，现在临床也需要一种新的，非创伤性的，并且能够安全、准确地评估肾脏整体纤维化程度的检测手段。

磁共振弥散成像(diffusion MRI)

利用磁场强度不同来衡量水分子的运动，即弥散MRI不需要对比剂，通过弥散加权成像分析方法，同时分析水分子的直线运动，比如血流、尿流，以及细胞内外水分子的自由无意运动。这种加权值以b值表示，较高b值增加对水分子运动敏感度的评估。最常用于MRI弥散成像分析的序列是表面扩散系数(ADC)。该指标同时整合了水分子随机弥散和直线运动的量化值。不同病理状态下，水分子的随机运动和直线运动状态均可能发生改变[12]。应用不同b值或者生物组织中体素内非相干性运动(IVIM)成像方法，研究者们已经评价出弥散和灌注在整个ADC中的权重。纤维化病变中，弥散MRI可观察到血流灌注下降；相反，由于细胞增殖，细胞密度增加，细胞膜成分相应增加，细胞间水分子扩散受限，因此可观察到细胞增殖现象，此时ADC弥散下降。在肾脏纤维化进程中，伴随着微血管数量的减少，肾小管毁损加剧，纤维组织增生和细胞外基质增多。这些病理改变可以表现在皮质水分子运动下降，不论是灌注还是弥散。已有病例对照研究证实，与正常人群相比，CKD患者肾脏ADC总水平[13]和部分各向异性(fractional anisotropy，FA)值均明显降低；而且，FA值的这种改变随着肾功能恶化会进一步下降[13-15]。

目前，还有其他一些反映弥散的MRI技术，比如弥散张量成像(DTI)，通过FA来分析水分子不同轴向的运动情况。当组织正常结构受到破坏的时候，水分子原来的轴向运动将会出现改变，如肾小管病变。因此，理论上肾小管组织病理学的改变应该可以被DTI所识别。这些多参数序列已经广泛应用于脑组织缺血性改变的评估[16]。

尽管上述这些研究提示总的ADC值和ADC灌注值的下降在一定程度上与肾组织纤维化程度和肾功能状态有关，但是这种关联并非在所有条件下均能很好地反映组织灌注情况。关于这一点的解释，学界认为可能是由于在CKD进程中，很多因素可影响到ADC的测量。比如说，肾脏血流与血管内容量相关，还受利尿剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂影响；还有，除了血流系统外，肾脏还有第二种液体流动体系，即肾小管承担的尿流系统。因此，在一些由于血流、激素和机械因素导致尿流动力学改变的情况下，同样会影响到ADC弥散值的水平[17]。当然，与肾活检不同，MRI能够提供双侧肾脏整体信息，且能连续地、重复测量分析组织灌注和弥散水平变化，以此评估组织纤维化进程。由于肾脏特殊的器官结构，还能区分出皮质区和髓质区不同的组织灌注值[18]。其次，由于微血管数量的减少是组织损伤和纤维化发生的始动因素，因此，全肾范围的灌注和弥散改变可能对组织纤维化的发生发展更具预测意义。

血氧饱和水平依赖成像(BOLD-MRI)

随着组织微循环的改变，氧的供应也随之变化，最终导致组织局部氧合情况改变。利用组织病理生理学的这个特点，Ogawa等[19]报道了一种新的技术用于检测组织氧合情况，即BOLD-MRI。该技术的原理是基于氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白具有不同的磁场特性，红细胞中的血红蛋白在脱氧情况下表现为顺磁性，因此在横向驰援时间(T2*)上信号下降，由于磁场的不均一性，可以比较出这种下降的T2*比原本组织的T2要短。因此，可以通过获得组织T2*加权信号来评估组织的氧合情况。

Prasad等[20]首先尝试了BOLD-MRI在肾脏中的应用，发现髓质区T2*值低于皮质区；随后有报道证实了T2*值与组织氧分压之间存在相关性[21]。现在，已经有多项研究尝试明确是否可用BOLD-MRI方法，通过T2*值来对受损肾组织氧合情况进行无创性检测。尽管早年的一些研究认为T2*值在CKD患者肾脏中下降[14,22]，但是越来越多的证据显示不论CKD患者还是动物模型研究，只有到CKD晚期才会出现T2*值的下降，早期一般无变化[23]。同样，CKD中T2*值的变化方式可能与多方面因素有关。首先，尽管由于CKD肾组织中微血管数量减少，导致肾组织血流和氧的运输均下降，但是，这种改变可被其他因素多抵消，如肾脏固有细胞凋亡、新陈代谢减少，降低了组织对氧的消耗，抵消了氧运输减少。所以，只有到终末期肾病阶段，血流异常显著下降，肾脏T2*才会出现下降。其次，由于CKD患者促红细胞素生成素缺乏，常伴有贫血。随着血红蛋白含量的下降，肾脏去氧血红蛋白的绝对值均下降，因此T2*值增加。最后，由于利尿剂、非甾体类抗炎药和RAAS抑制剂对肾脏血流和肾小管功能有直接影响，均可能影响到T2*的变化[24]。

磁共振弹性成像(MRE)

实体脏器的硬度与纤维化程度有关，这种硬度的改变可以通过弹性成像技术检测，该技术基于器官兴趣部位的外部形态改变或震动力度变化。当对器官施以一定的震动时，组织会产生剪切波，MRI可以获得一组动态合成的图像。不同硬度的组织对剪切波的传播速度不一样，组织硬度增加，比如纤维化组织，对较长波长的波传播较软组织和正常组织快。根据这些不同波形获得的数据构成了硬度地图。MRE基于上述对组织硬度的检测原理，已经开始了在实体脏器上的应用。有研究证实，可以用MRE来分析肝脏纤维化程度[25]。最初，在肾纤维化动物模型中，观察到MRE数值改变与髓质纤维化有关联[26-27]，最近，肾移植领域研究发现，中重度纤维化肾脏MRE值高于轻度纤维化肾脏[28]。

尽管这些研究给未来的应用和发展提供了不少空间，但是仍有大量有争议的问题需要解决。第一，肾脏不同于肝脏，后者是一个均质的器官，肾脏异质性较强，因此肾脏整体MRE反映的水平是否与局部肾活检取材所分析的纤维化一致。第二，肾组织的损伤，除了纤维化之外，可能还存在其他因素影响组织的硬度改变，比如血流变化、集合系统扩张，组织水肿，等等。因此，MRE对纤维化的判断需和不同的临床情况结合起来，未来还需要很多的工作来证实该方法在肾脏应用的可行性和实用性。

其他MRI技术

MRI还有其他一些新的技术，应用于肾脏病的诊断。(1)磁化传递成像(MTI)。该技术利用偏振射频脉冲饱和大分子，并通过两类质子库中的质子在足够时间上的交换，以获得自由水分子信号。研究发现MTI在输尿管梗阻小鼠模型中可以评估肾脏病变的进展(如细胞死亡、尿潴留和纤维化)[29]。(2)定量磁化成像(QSM)。文献报道该序列在血管紧张素Ⅱ 1型受体缺乏小鼠中成功观察到约50 μm大小的纤维化病灶[30]。(3)动脉自旋标记(ASL)。ASL不依赖钆对比剂，而通过结合放射频率和磁场梯度来标记血流。ASL图像可标记出血流，减去未标记血流的图像信息，在后期处理上即可以显现组织器官的血流成像[31]。最后，近来发展的分子MRI技术，利用分子探针来成像纤维化、疤痕成分。该检查需要构建识别纤维化胶原成分的MRI可识别分子探针[32]。

小结:功能MRI技术的发展给我们提供了多种选择来进行整个肾脏纤维化程度的无创性检查，这些方法从某种程度超越了肾活检的局限性和安全性。本文着重介绍了三种MRI技术通过分析肾脏微循环状态，氧合情况，以及组织硬度来反映整体肾脏纤维化程度。未来需要开展更多的研究工作，一方面，通过动物实验，明确MRI对肾脏纤维化的评估和整个肾脏病理改变之间的关系；另外，开展临床应用研究，结合组织病理特点，提供MRI技术在CKD中的诊断价值。