药物临床试验伦理审查体系医疗机构管理的现况调查研究

2019-01-18余中光谢洁琼李素娟吴翠云刘海涛熊宁宁

中国医学伦理学 2019年2期

余中光，谢洁琼，陆麒，黄瑾，李素娟，吴翠云，陈虎，刘海涛，熊宁宁

(1中日友好医院科研处，北京 100029，530764328@qq.com；2国家食品药品监督管理总局高级研修学院，北京 100073； 3上海交通大学医学院附属仁济医院，上海 200127；4上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437； 5济南市中心医院，山东济南 250013；6复旦大学附属华山医院，上海 200040；7沧州市中心医院，河北沧州 061001； 8强生(中国)投资有限公司杨森(中国)研发中心，上海 200233；9南京中医药大学附属医院，江苏南京 210029)

药物临床试验伦理审查体系涉及医疗机构、伦理委员会、伦理委员会办公室和研究者。医疗机构是伦理审查体系的重要组成部分之一。本研究通过对我国药物临床试验伦理审查体系现况的网络问卷调查，了解和分析当前我国医疗机构在药物临床试验伦理审查体系管理的相关要素，为改进受试者保护和对伦理委员会规范管理提供依据。

1 资料与方法

1.1 调查对象

本研究对象为通过我国药物临床试验机构资格认定的药物临床试验机构伦理委员会。本次调查从全国30个省市自治区收集到354家医院药物临床试验机构的伦理委员会数据，其中北京、上海、广东、江苏、浙江、山东和天津等东部地区占据195家，中西部省份样本量相对较少。

医疗机构的类别和等级情况：本次调查综合性医院占67.51%，专科医院占21.47%，中医医院占6.51%，中西医结合医院占2.54%，疾控中心占1.41%，妇幼保健院占0.56%；本次调查三级甲等医院占90.96%，三级乙等医院占5.65%，二级甲等医院占3.39%。

国家药物临床试验机构的资质情况：本次调查对象均为药物临床试验机构，其中已经通过复核检查的医疗机构占73.45%，刚通过机构资格认定(半年内)占20.05%，尚未接受复核检查的医疗机构占6.5%。

1.2 调查方法

采用问卷星在线问卷调查法采集数据。问卷由国家食品药品监督管理总局高级研修学院以及各省、自治区、直辖市食品药品监管部门通过微信群发放给全国药物临床试验机构伦理委员会。

1.3 统计方法

采用描述统计方法对数据进行统计分析。研究结果采用百分比、平均值±标准差等形式进行描述。

2 结果

本研究共调查387人，回收问卷387份。在数据整理过程中，删除重复填写问卷19份和无效问卷14份，有效问卷354份，问卷有效率91.47%。无效问卷定义：因本研究调查对象为药物临床试验机构，有14份调查问卷填写为非药物临床试验机构，故未纳入分析。

2.1 研究项目管理

提交伦理初始审查、跟踪和复审：97.46%的医疗机构有程序保证药物临床试验项目均提交伦理初始审查、跟踪审查和复审。

项目管理部门知晓伦理审查意见：68.08%传达伦理审查意见的同时抄送药物临床试验机构办公室，31.36%机构办公室主动获知伦理审查意见，0.56%机构办公室不知晓伦理审查意见。

违反伦理原则的处理规定：76.06%医疗机构有文件规定对违反伦理原则情况的处理，23.94%医疗机构则没有文件规定。

2.2 研究利益冲突管理

研究利益冲突管理文件：74.86%医疗机构颁布了研究利益冲突的管理文件，25.14%医疗机构无文件规定。

研究者利益冲突声明的内容：66.95%研究者利益冲突声明要求包括其直系亲属，73.16%研究者只要有任何经济利益(不包括研究观察费)都要声明，5.08%没有要求研究者声明利益冲突。

研究者利益冲突的审查部门：70.62%为伦理委员会，5.93%为监察室，5.08%为医疗机构的利益冲突管理委员会，11.3%医疗机构没有对研究者利益冲突的审查部门。

违反利益冲突规定的处理：62.43%医疗机构有文件规定对违反研究利益冲突情况的处理，37.57%医疗机构则无文件规定。

2.3 合同管理

受试者伤害的免费医疗和补偿：96.61%医疗机构与申办者的合同约定试验相关的损害由申办方负责，2.82%合同约定试验产品相关的损害由申办方负责。

对受试者的安全或临床试验的实施产生不利影响的新信息的报告：70.06%合同约定向研究者申报，78.25%向机构办公室报告，91.81%向伦理委员会报告，4.8%无合同约定。

临床试验保险要求研究者无过错的举证：73.16%的医疗机构不接受申办者购买的临床试验保险含有要求研究者无过错举证的条款，26.84%医疗机构则接受要求研究者无过错举证的保险条款。

临床试验注册：67.23%医疗机构在药物临床试验合同中约定申办者负责在招募首例受试者之前完成临床研究注册，32.77%医疗机构未在合同中约定。

合同审计部门：52.54%为医疗机构研究管理部门，34.18%为审计部门，8.47%为其他部门审计，4.81%医疗机构无合同审计部门。

2.4 经费管理

伦理审查的收费标准：84.46%医疗机构有文件规定并公开伦理审查的收费标准，15.54%医疗机构无文件规定。

委员审查劳务费的支出标准：70.9%医疗机构有文件规定并公开委员审查劳务费的支出标准，29.1%医疗机构无文件规定。

申办者支付伦理审查费的方式：60.45%医疗机构有文件规定申办者不能直接向伦理委员会支付伦理审查费，39.55%医疗机构无文件规定。

2.5 培训管理

委员培训内容：98%以上的伦理委员会委员的培训内容包括GCP、伦理审查要素以及伦理委员会管理制度与操作规程，75.99%的委员培训内容还会包括利益冲突管理。

委员培训方式：98.87%医疗机构有内部培训，99.15%有派出参加机构外部培训，65.82%有网络培训，12.99%的医疗机构有出国培训(包括参加伦理相关的学术会议)。

伦理培训经费的预算：72.88%医疗机构将委员培训经费列入本机构年度预算，27.12%医疗机构伦理培训经费未列入预算。

伦理培训经费的数额：25.99%医疗机构为1万元以下，50.28%为1万～3万元，16.10%为3万～5万元，7.63%为5万元以上。

2.6 质量管理

伦理审查体系质量管理部门：14.69%医疗机构设立了独立的伦理审查体系质量管理部门，43.79%由伦理委员会办公室兼任，8.76%由研究管理部门兼任，26.84%没有设置伦理审查体系的质量管理部门。

内审员：42.66%医疗机构有经过专业培训的内审员，57.34%则无内审员。

质量检查所发现问题的处理：69.77%医疗机构有协调各部门进行沟通与处理的机制，30.23%医疗机构尚未制定对质量检查发现问题的沟通与处理机制。

2.7 伦理委员会组建与换届

委员人数：调查的354家机构的药物临床试验伦理委员会委员人数均值为(13.64±3.43)人，最少5人，最多28人。

委员任命、任期、换届、免职、辞职与替换的程序：97.18%医疗机构有文件规定委员的任命、任期、换届、免职、辞职与替换的程序，2.82%医疗机构则没有文件规定。

伦理委员会主任委员/主席产生和任命的程序：55.77%由医疗机构直接任命，41.69%经过委员的协商或选举,由机构任命。

最近一次伦理委员会换届的替换委员比例：换届228家机构的替换委员比例为30.0%(采用中位数法计算)，最少的替换委员比例为0，最大的替换委员比例为67.0%。

替补委员：20.34%伦理委员会设置替补委员，79.66%伦理委员会没有设置替补委员。

替补规则：81.94%制定的替补规则是当委员缺席，选择同类别的替补委员参会并有投票权。18.06%制定的替补规则是有咨询问题，选相关专业替补委员参会并有投票权。

2.8 伦理委员会资源

专职秘书：63.56%伦理委员会有专职秘书。

秘书人数：调查的354家医疗机构的药物临床试验伦理委员会秘书人数为(1.37±0.59)人，最少1人，最多4人。

伦理委员会办公场所：87.29%伦理委员会有独立办公室，12.71%与其他部门合署办公。

伦理审查办公软件：7.8%伦理委员会有伦理审查信息系统，77.68%伦理委员会仅有日常办公软件(如：Office软件)。

办公软件的年度/定期审查提醒工作：22.03%伦理委员会办公软件有年度/定期审查的提醒功能，77.97%则没有该功能。

办公软件的信息：23.45%伦理委员会办公软件能完全满足伦理委员会年度工作报告的信息需求，48.58%办公软件部分满足伦理委员会年度工作报告的信息需求，27.97%不能满足。

2.9 伦理审查的独立性

医疗机构高层领导：11.86%伦理委员会委员不包括医疗机构的高层领导和药物临床试验机构的管理人员，46.33%由医疗机构书记/副书记担任委员，60.17%由医疗机构院长/副院长担任委员，14.97%由药物临床试验机构主任/副主任担任委员，29.1%由药物临床试验机构办公室主任担任委员。

委员利益冲突的声明：56.21%伦理委员会规定，有利益冲突的委员在审查会议进入讨论环节时退出，29.38%规定在投票环节退出，14.41%在项目报告时退出。

2.10 伦理审查的透明性

公开伦理委员会组成人员：81.92%伦理委员会在医疗机构网站上公开伦理委员会委员的姓名、性别、专业背景和隶属单位，18.08%则没有公开。

公开伦理委员会联系方式：79.38%伦理委员会在医疗机构网站上公开伦理委员会的联系方式，20.62%则没有公开。

公开伦理审查工作程序：86.44%伦理委员会在医疗机构网站上公开伦理审查工作程序，13.56%则没有公开。

3 讨论

药物临床试验伦理审查体系是受试者保护的重要环节之一。医疗机构相关职能部门承担研究项目管理、利益冲突管理、合同管理、经费管理、培训管理、质量管理等受试者保护的职责；医疗机构承担伦理委员会的组建和换届以及保证伦理审查的独立性和透明性的职责。总体上看，我国医疗机构伦理审查体系建设还处于起步和发展阶段，取得了很大的进步，但也存在不足。

3.1 研究项目的管理

药物临床试验机构应有程序保证所有的研究项目均提交伦理初始审查、跟踪审查和复审，本次调查的机构中，97.46%的伦理委员会均有制度保障项目的管理；但伦理审查与机构办公室之间的信息沟通方式存在较大差异，有32%左右的伦理委员会主动性不强，没能同时传达决定给药物临床机构办公室；23.94%的医疗机构没有制定文件对违反伦理送审进行规定，这也表明伦理委员会在自身建设和与机构办公室共同提高保护受试者权益，加强伦理管理方面存在不足。

3.2 研究利益冲突管理

临床研究的利益冲突是指个人的利益与其职责之间的冲突，即存在可能过分影响个人履行其职责的经济或其他利益[1]。利益冲突的管理是保护受试者权益的重要内容之一。但调查结果发现，三分之一左右的机构伦理委员会在利益冲突制度、内容和审查部门等方面均存在不足。医疗机构应制定并颁布研究利益冲突的管理文件，明确规定除本人的利益冲突外还应包括直系亲属，规定任何经济利益均应声明，规定研究者利益冲突的审查部门，并规定违反利益冲突政策行为的处理。

3.3 合同管理

药物临床试验与申办者签订的合同应约定与试验相关损害(而不仅是与试验产品相关)的免费医疗和补偿的责任者。2.82%的调查者在合同中仅约定试验产品相关的损害由申办方负责，这一现象非常值得关注。一方面与管理部门的法规意识不强有关；另一方面可能与实际操作中的研究机构与申办者之间的利益冲突有关。调查发现，26.84%的医疗机构接受要求研究者无过错举证的保险条款。该举措可能会导致在受试者寻求保险补偿或赔付过程中遇到极大的困难。申办者购买的临床试验保险应寻求无需研究者过错举证责任的保险，医疗机构应有独立的合同审计部门。

对受试者安全以及对临床试验实施产生不利影响的新信息包括非预期的、与研究相关的、新出现或增加受试者或他人的风险并需采取相应处理措施的不良事件；文献、数据与安全监察报告、中期分析结果提示研究的风险与受益呈现非预期的变化；研究中心条件发生变化，对研究实施产生重大影响，减少受试者的保护措施或受益，或增加受试者风险的情况；重大的违背方案等，申办者有责任向研究者通报并报告伦理委员会。上述内容在合同的规范方面应该予以重视和加强，明确各方职责，才能够有效地保护受试者的权益。

3.4 经费管理

由于我国机构伦理委员会发展较慢，目前尚无一部明确规范机构伦理委员会经费管理的法规[2]。伦理委员会收取申办者的审查费曾被诟病，也有观点认为这会影响伦理委员会审查的独立性。根据国际通行的做法，医疗机构应制定文件明确规定伦理审查的收费标准和委员审查劳务费的标准；并规定伦理审查经费统一归口计财部门，申办者不能直接向伦理委员会支付审查经费，从而保证伦理委员会收取合理的审查成本费用，但又不会因为经济利益冲突影响到伦理委员会独立作出公正的审查决定。

3.5 培训管理

委员的良好培训是高质量伦理审查的必备条件。医疗机构应为委员的培训提供相应的资源和条件，保证委员的培训能满足其履行伦理审查职责的能力要求[3]。调查可以看出，机构对于伦理委员会的培训都非常重视，并给予了经费上的大力支持。

3.6 质量管理

调查发现，伦理委员会的质量管理还非常薄弱，仅14.69%医疗机构设立了独立的伦理审查体系质量管理部门。伦理委员会的规范管理与合规审查需要有一个良好的质量管理体系。近年来，通过药监部门不断推动临床试验机构复核检查以及相关人员培训，伦理审查质量不断提高。在质量管理方面仍需采取措施，如配备合格的内审员，应对伦理审查体系进行规范的内部审核，接受第三方的伦理认证等。

3.7 伦理委员会组建与换届

医疗机构负责伦理委员会的组建和换届。伦理委员会委员的人数既要考虑审查的充分性，也要保证审查的高效率；伦理委员会换届应有一定比例的委员轮换；应明确界定替补委员与独立顾问的职责。

3.8 伦理委员会资源

医疗机构应为伦理委员会提供所需的资源，包括配备足够数量的专职秘书，有独立的办公室[4]，并有能满足伦理审查信息管理的软件。调查发现，仅7.8%伦理委员会有伦理审查信息系统。在大数据、信息化席卷全球的当下，伦理委员会的信息化管理滞后成为普遍现象，不仅无法适应临床试验全过程管理的需求，而且不能满足越来越多的多中心临床试验的信息交流、沟通和监管需求。

3.9 伦理审查的独立性

我国伦理委员会起步较晚，医疗机构伦理委员会独立性方面仍存不少问题[5]。医疗机构应从组织上和运行上保证伦理审查的独立性。医疗机构的高层领导和药物临床试验机构管理人员担任伦理委员会委员，目前阶段对于伦理委员会的行政支持和技术支持是有利的，但也对伦理审查的独立性构成了负面影响。调查结果显示，有11.86%的伦理委员会委员不包括医院的高层领导和药物临床试验机构的管理人员，这是一个非常良好的开端。