左甲状腺素钠辅助帕罗西汀对抑郁症患者血清BDNF、叶酸、Hcy及炎性因子影响

廖世棚 ，苏 邹，杨玉红

(1.武汉市第二精神病医院 药剂科，湖北 武汉 430084；2.武汉市第二精神病医院 精神科，湖北 武汉 430084)

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型[1]。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为。随着现代生活节奏的加快，抑郁症的发病率也越来越高。据世界卫生组织(WTO)统计，抑郁症已成为世界第4大疾患[2]。此外，抑郁症严重发作时能够造成患者出现自杀行为，属高致残类疾病， WTO预计在2020年，抑郁症将是致残的第2病因[2]。迄今，抑郁症的病因并不清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多因素参与了抑郁症的发病过程。大量研究表明，抑郁症患者血清中脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、甲状腺激素水平较正常对照组偏低[3-4]。BDNF也是目前评估抑郁症患者临床症状的辅助指标。血清中同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高、叶酸浓度低下人群往往具有较高的抑郁症发病风险[5-6]。此外，严重的抑郁症与免疫激活相关，且特别与细胞因子的浓度升高有关[7]：升高的炎性细胞因子可影响外周的色氨酸(5-羟色胺的前体)的清除，并能影响去甲肾上腺素的活性。帕罗西汀是一种选择性 5-羟色胺(5-HT)再摄取阻滞药，是目前用药效果较好且副作用较少的一种临床抑郁症治疗药物。有研究发现，左甲状腺素钠与帕罗西汀的联合运用能显著改善难治性抑郁症患者的HAMD评分等临床症状，但是其原因未明[8]。

本研究拟通过给予抑郁症患者口服左甲状腺素钠，以观察其联合帕罗西汀对抑郁症患者体内血清BNDF、叶酸、Hcy及炎症细胞因子变化影响以及对抑郁症患者临床HAMA和HAMD评分的改善效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象的募集与分组 本研究选取160名2016年1月至2018年1月在湖北省武汉市第二精神病医院精神科住院接受治疗的抑郁症患者作为研究对象，其中男性80例，女性80例。所有研究对象均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(Chinese classification of mental disorders，CCMD-3)和美国精神障碍诊断和统计手册第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders,DSM-Ⅳ)中关于抑郁症的诊断标准；未使用过抗抑郁剂、抗精神病药及激素类药物；汉密顿抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD) 总分大于18；年龄18至60岁；男女性别不限，具有一定文化程度者(中专以上文化程度者)。所有入组患者甲状腺激素水平均在正常范围之内，排除具有下述情况的患者：具有其他精神疾病史者；患严重躯体疾病者，有神经系统疾病史者；半年内服用免疫抑制剂或免疫增强剂；急、慢性感染患者；血常规、肝功能、肾功能、心电图结果明显异常者；1年内有重大生活事件者；有滥用酒精及药物史者；孕期、哺乳期及经期妇女。采取抛硬币的方法，将所有研究对象随机分为试验组和对照组。对照组80例，男45名、女35名，年龄30～45岁，平均(38.67±8.24)岁，病程平均(6.37±1.98)年。试验组80例，男47名、女33名，年龄29～50岁，平均(37.98±7.35)岁，病程平均(6.84±2.07)年。两组患者在性别、年龄、病程、教育程度及病情上差别无统计学意义。研究过程中，两组患者饮食均由医院食堂定点统一派发，饮食结构基本一致，对照组患者的一般情况与试验组互为匹配。本研究实施方案已获得武汉市第二精神病医院医学伦理委员会审批。所有研究对象参与研究前，均已对其本人或其法定监护人进行知情告知，签署知情同意书后纳入研究。

1.2 常规治疗方案与左甲状腺素钠干预设计 对照组患者(共80例)采用帕罗西汀治疗(商品名：赛乐特，中美天津史克制药有限公司生产，国药准字H10950043 )，以10 mg/d基准开始用药，逐次递增，每次调整剂量不超过10 mg。试验组患者在对照组治疗基础上每天服用50 μg左甲状腺素钠治疗(商品名：优甲乐，德国默克公司生产，国药准字H20140052)。两组对象均行6周治疗。

1.3 研究对象的一般资料描述 所有研究对象入组时，收集一般资料，采集既往病史，行常规体格检查及血生化检测。同时，由两名精神专科医师(主治医师以上职称)对所有研究对象使用汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(hamilton anxiety scale，HAMA)进行精神症状评分(量表一致性检验Kappa≥0.90)。所有对象在接受治疗的第6周，再次由专业医生对其进行HAMD和HAMA评分。

1.4 血液样本的采集与检测 所有对象于入组次日清晨(7∶00～8∶00)，治疗第6周结束当日清晨(7∶00～8∶00)，分别自肘静脉处空腹取血5 mL，离心(3 000 rpm，10 min)制备血清用于叶酸、同型半胱氨酸(Hcy)、脑源性神经生长因子(BDNF)、炎性细胞因子(IL-1β、IL-6及TNF-α)水平的测定。BDNF、IL-1β、IL-6、TNF-α采用美国R&D公司的ELISA试剂盒分别测定。血清叶酸及Hcy分别采用武汉华美生物工程有限公司ELISA试剂盒(叶酸：CSB-E17109h 和Hcy：CSB-E08895h)进行测定。

2 结果

2.1 治疗前两组患者一般情况的比较 如表1所示，治疗前两组患者在性别、年龄、病程、教育程度及病情上差别无统计学意义(P>0.05)。

组别性别构成(男/女)年龄(岁)病程(年)受教育年限(年)对照45/3538.67±8.246.37±1.9810.53±2.14试验47/3337.98±7.356.84±2.079.89±1.98

2.2 左甲状腺素钠治疗后患者血清中IL-1β、IL-6和TNF-α炎性细胞因子水平的变化 如表2所示，治疗前两组患者体内的IL-1β、IL-6和TNF-α 3种炎性细胞因子水平无显著差异(P>0.05)。对照组患者在经过6周常规治疗后，其体内的IL-1β、IL-6和TNF-α 3种炎性细胞因子水平显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组患者体内的IL-1β、IL-6和TNF-α 3种炎性细胞因子水平与治疗前比较，也显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，试验组患者体内血清中IL-6、TNF-α下降水平较对照组更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

指标水平治疗前对照组试验组治疗后对照组试验组 IL-1β29.48±10.7330.57±11.1325.44±9.87∗ 24.83±8.56∗ IL-645.97±17.9446.38±18.3639.23±12.84∗33.75±13.48∗#TNF-α62.34±10.0861.75±11.3350.58±11.42∗41.68±10.85∗#

与治疗前比较，*：P<0.05；与对照组比较，#：P<0.05。

2.3 左甲状腺素钠治疗后患者血清叶酸、BDNF及Hcy水平的变化影响 如表3所示，治疗前两组患者体内的叶酸、BDNF及Hcy血清水平并无显著差异(P>0.05)。在给予6周左甲状腺素钠辅助治疗后，试验组患者体内血清中Hcy水平显著下降，而叶酸、BDNF显著增高，差别有统计学意义(P<0.05)。而对照组患者，治疗前后体内血清叶酸、BDNF、Hcy水平差异无统计学意义(P>0.05)。此外，试验组患者体内血清中Hcy下降水平较对照组更为明显，而叶酸、BDNF增高水平较对照组更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 左甲状腺素钠治疗后患者的HAMD和HAMA评分的影响 如表4示，治疗前两组患者的HAMD评分和HAMA评分比较无显著差异(P>0.05)。对照组患者在经过6周常规治疗后，其HAMD、HAMA评分显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。而试验组患者HAMD和HAMA评分与治疗前比较，也显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，试验组患者HAMD、HAMA评分改善效果比对照组更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

指标水平治疗前对照组试验组治疗后对照组试验组 叶酸10.35±2.3711.36±1.86 9.67±1.4319.89±1.26∗#BDNF621.57±85.39619.68±90.63620.64±83.49698.39±91.27∗#Hcy42.35±3.6741.26±2.0340.18±2.6435.69±1.85∗#

与治疗前比较，*：P<0.05；与对照组比较，#：P<0.05。

表4两组患者HAMD和HAMA评分变化

指标水平治疗前对照组试验组治疗后对照组试验组 HAMD31.94±2.8632.39±3.0724.65±2.43∗19.73±1.85∗#HAMA27.37±3.4926.87±4.0318.64±2.49∗14.37±2.56∗#

与治疗前比较，*：P<0.05；与对照组比较，#：P<0.05。

3 讨论

左甲状腺素钠片是人工合成的四碘甲状腺原氨酸钠，能够在人体内转变成活性更强的三碘甲状腺原氨酸(T3)[9]。甲状腺激素(TH)是调节脑组织正常发育的重要激素，在中枢神经系统的发育中具有重要的功能。在中枢神经系统中，TH能加速多种神经递质(如5-羟色胺)的合成，从而情感高涨。有研究表明，甲状腺激素对抑郁症的治疗具有增效作用[10]。

甲状腺功能低下病人往往有异常增高的Hcy，并发生抑郁症，二者常存在共发性[11]。有研究表明，左旋甲状腺素能升高亚临床甲状腺功能减退症孕妇血清叶酸水平[12]。本研究发现，试验组患者在接受为期6周左甲状腺素钠辅助帕罗西汀治疗后，体内血清中叶酸也显著增高。叶酸摄入不足不仅导致胎儿神经管发育畸形和大脑神经系统的发育异常，也是导致抑郁症的一个重要因素[13]。临床研究提示，给予适量的叶酸干预治疗能够有效的改善抑郁症患者的临床症状[14]。此外，叶酸具有良好的抗炎效果，叶酸干预可以减低运动人群血浆中炎性细胞因子(IL-1β、IL-8和TNF-α)的水平[15]。

抑郁症患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性细胞因子水平均高于健康人群，异常升高的炎性细胞因子将造成患者体内出现慢性炎症环境[16]。这提示了抑郁症患者在发病过程中存在有异常的免疫激活。免疫激活往往能够影响5羟色胺的代谢，且受到5羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)的影响。临床研究提示，采用舍曲林与文拉法辛治疗，能降低抑郁症患者血清中的IL-6水平并能有显著改善患者的临床症状[17]。利用电针治疗抑郁症，其机制也与电针能降低患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α炎性细胞因子有关[18]。抑郁症患者体内的BDNF水平与正常人群相比呈降低趋势，而Hcy则较正常健康人群升高[3,5]。

BDNF是一种能够促进神经细胞增殖的神经营养因子，能够参与调控神经元的发育并与其正常生理功能存在密切关系。异常的BDNF水平会导致神经细胞细胞结构的改变，并因此诱发抑郁症[19]。

另一方面，抑郁症患者体内异常的Hcy水平是抑郁症的重要危险因子之一[20]。这主要是由于血清中高水平的Hcy能够抑制神经元细胞中钠钾-ATP酶的活性，导致神经元细胞死亡，最终引发兴奋性的谷氨酸释放，从而导致神经功能的失调[21]。

本研究中，试验组患者在接受为期6周左甲状腺素钠辅助帕罗西汀治疗后，能够有效的改善抑郁症患者HAMD和HAMA评分，此研究结果与石元洪[22]使用左甲状腺素钠(25μg /d)残留症状的抑郁症(治疗时间8周)后改善患者HAMD评分这一研究结果较为一致。其原因可能与左甲状腺素钠能够提高体内BDNF、叶酸水平，最终降低Hcy及血清炎症因子有着密切的关系。