新型轴手性甲基噁唑啉的合成和表征

王小刚 陈明华 张 垠 易君明

（兴义民族师范学院， 贵州 兴义 562400）

具有噁唑啉环的化合物大多有生物活性，如2-氨基噁唑具有杀真菌、抗菌作用[1]，同时2-氨基噁唑啉配体盐酸盐还是一类抗高血压药物[2]，2-噁唑啉官能化聚合物具有增容作用，已成为一种重要的工业产品，[3]尤其异噁唑啉类化合物有一定的除草作用，已被研究用作除草剂[4]。目前，单或双噁唑啉配体在合成和应用两个方面已逐渐成熟，这对研究该配体在分子识别、金属有机配合物的催化、各种药物乃至功能材料等领域提供物质基础。

近二十年来，人们观察到噁唑啉类化合物具有不对称催化作用，能够作为不对称催化剂的配体催化一系列的有机合成反应[5-8]。本文合成的化合物希望通过与贵金属离子生成配合物后，进一步了解它们的不对称催化活性。

以1,10-邻菲罗啉为原料，经高锰酸钾氧化得到2,2'-联吡啶-3,3'-二甲酸（B）；B与氯甲酸乙酯反应得到2，2'-联吡啶-3，3'-二甲酸乙酯（C）；C与DL-氨基丙醇反应得到D；D与亚硫酰氯反应得到E；将E与氢氧化钾在无水乙醇溶剂中环化得到标题化合物（A）。合成路线见反应式1。

反应式1 标题化合物（A）的合成路线Scheme 1 Synthesis route of the title compound(A)

1 实验部分

1.1 主要试剂与检测仪器

1,10-邻菲罗啉、氢氧化钠、高锰酸钾、三乙胺、氯甲酸乙酯、二氯甲烷、无水硫酸镁、乙醇胺、无水乙醇、亚硫酰氯、氢氧化钾、饱和碳酸钠、DL-氨基丙醇

X-射线单晶衍射仪、核磁共振仪、质谱仪、X-5显微熔点测定仪

1.2 标题化合物的合成

1.2.1 2,2′-联吡啶-3,3′-二甲酸（B）的合成参照文献[9]，化合物B的收率为68%。

1.2.2 2,2′-联吡啶-3,3′-二甲酸乙酯（C）的合成

参照文献[10]，在250mL三颈圆底烧瓶中放入 10.00g（41.00mmol）2,2′- 联吡啶 -3,3′- 二甲酸、100mL 二氯甲烷、13mL（93.4mmol）三乙胺，待2,2′-联吡啶-3,3′-二甲酸溶解后，在0℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴加9mL（94.50mmol）氯甲酸乙酯，待氯甲酸乙酯滴加完后，撤去冰水浴，使该反应在室温搅拌18h，TLC跟踪检测至反应结束，将反应液倒入分液漏斗中，向反应液中加适量水，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取（3×50mL），合并有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤到旋转蒸发瓶中，蒸出二氯甲烷，得到低熔点固体，该物质在55℃下烘干后，再加水震荡，抽滤，烘干，得到白色固体9.72g，收率为79%。mp.89-90℃；1HNMR（250.14MHz，CDCl3），δ：ppm，8.74（dd,2H），8.36 （dd，2H），7.42 （dd，2H)，4.08（q，4H，2CH2），1.02（t，6H，2CH3）。

1.2.3 化合物D的合成

参照文献[11-13]，在100mL圆底烧瓶内加入1.61g（5.37mmol）2,2'-联吡啶-3,3'-二甲酸二乙酯和 0.90g（0.96mL，12.07mmol）DL- 氨基丙醇，用油浴加热（169℃）搅拌5h，TLC跟踪检测至反应结束，冷却后烘干，称量得到棕色粘稠1.78g。用硅胶柱色谱分离得到棕色粘稠产物D1.01g，收率为52%。该步得到的产物未纯化，直接用于下步实验。

1.2.4 化合物E的合成

参照文献[11]称取 D 1.00g（2.79mmol）放入50mL的圆底烧瓶中，在加入3mL（50.43mmol）SOCl2，室温搅拌18h后，停止反应，加水猝灭过量的SOC2，然后加饱和碳酸钠溶液调节至pH=5-6，将该溶液用二氯甲烷萃取三次（3×50mL），合并有机层并用水洗两次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸出溶剂，烘干，得到棕色粘稠物E 0.72g，收率69%。该步得到的产物未纯化，直接用于下步实验。

1.2.5 标题化合物（A）的合成

参照文献[10，14]，在100mL的圆底烧瓶加入E 0.70g（1.77mmol），用无水乙醇作溶剂，加入适量的氢氧化钾，使溶液的pH值在10-11，加热（80℃）搅拌回流4h，TLC跟踪检测至反应结束，溶液冷却后（pH值在9-10），过滤，将滤液蒸干，残留物加入适量水溶后，用二氯甲烷萃取三次（3×50mL），有机层用水洗两次，将所得的有机层混合后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸出二氯甲烷，烘干，得到皮肤色固体0.20g。收率57%。mp.200.7-206.6℃；1H NMR（DMSO-d6,400MHz,），δ:ppm ，8.65（m，2H，J=8Hz,H1)，8.14（m,2H,J=12Hz,H2），7.51（q,2H,J=12Hz，H2)，4.17（t，2H，J=20Hz，H4），4.08（q,2H，J=20Hz，H4)，3.59（m，2H，J=28Hz，H5)，1.04（t，6H，J=12Hz,2H3）；13CNMR（DMSO-d6，400MHz，），δ:ppm，21.24，61.96，73.86，123.16，123.87，137.37，150.20，157.57，161.35；MS（ESI）323.21[M+H]+。

1.3 标题化合物（A）的晶体结构

取少量A溶于二氯甲烷中，过滤后静置，15天后得到用于X-射线单晶衍射的晶体。

挑选0.13×0.12×0.11（mm）的化合物A的晶体，经BrukerSmartApex衍射仪收集数据。采用经过石墨单射器单色化的MoKα射线(λ=0.71073nm），后以φ-ω扫描方式在一定θ范围内，收集配合物衍射数据。衍射强度数据进行了经验吸收校正、LP校正，晶体结构由直接法解得。对全部非氢原子坐标及其各向异性热参数进行了全矩阵最小二乘法修正。所有计算用SHELX-97程序包完成（晶体学数据见表1）。

表1 化合物A的晶体学数据

2 结果与讨论

标题化合物A分子的基元椭球图见图1a与晶胞图见图1b。

分子内通过N1A…O1和N1…O1A间的偶极作用（图2c）,稳定了四个平面环间的空间位置。

标题化合物分子内两个吡啶环（平面A与平面A1）所在平面之间的二面角为44.35°，显然两个吡啶环不在同一个平面。分子内噁唑环与相邻吡啶环（平面B与平面A、平面B1与平面A1）所在平面之间的二面角分别为 45.47°，36.60°（图 2d）。

化合物A分子与分子间通过C9-H01D…C5（2.810A。）氢键一维链状结构（图 3）。

一维分子链间通过C9…H01D…C5间的氢键（2.180A。），形成二维结构（图4）。晶体结构中未见π…π堆砌弱相互作用。

图1 标题化合物的结构椭球图（a）与晶胞图(b)（图中省略了氢原子）Fig 1 The structure ellipsoid diagram(a)and the unit cell graph(b)of the title compound.

图2 分子相互作用 (a)和内环与环间的二面角（b）Fig 2 The intermolecular interactions(a)and the dihedral angles(b)

图 3 标题化合物的分子间的一维链状结构Fig 3 The 1D chain structure of the title compound.

图 4标题化合物的二维结构Fig 4 The 2D structure of the title compound.

由于B,B1噁唑环的位阻作用，使吡啶环A,A1的自由旋转受限，这是造成具有该种结构的化合物分子具有手性的根本原因，从而使化合物A具有轴手性异构体。目前本文得到的单晶只有一种异构体，需要进一步的探索后，再确定是否还有另一个异构体存在。因A的噁唑环上也有一个手性碳原子，我们使用的氨基醇是外消旋体，下一步改成光学纯的氨基醇合成标题化合物，希望得到一个含手性碳原子和轴手性的化合物，为进一步研究这类物质的不对称催化性质打下物质基础。