小剂量左西孟旦对老年脓毒症患者死亡率和器官功能的影响

李 晶，杨 杰，王晓英，原 平，张 鹏，柴巧英，杨智勇

0 引言

脓毒症是我国居民死亡的重要原因之一，其世界范围内的死亡率为30%～40%[1]，主要为严重感染导致的器官功能异常[2]，最严重的表现为由于循环障碍和代谢异常导致的感染性休克[3]。左西孟旦作为一种新型的钙敏化剂，能够改善心血管功能和血液循环而不会明显增加供氧需求，并且可以减轻舒张期松弛[4-6]；此外，有研究表明，左西孟旦可改善肺脏、肾脏、肝脏和凝血功能[7-9]。目前，左西孟旦在我国脓毒症患者中的应用缺乏临床资料且富有争议，因此，需要开展前瞻性研究以探讨左西孟旦在我国老年脓毒症患者中的疗效[10]。此外，最近研究表明，左西孟旦0.2～0.4 μg/(kg·min)的输注速率或负荷剂量下的效果并不理想[11]，故本研究旨在评估我国老年脓毒症患者使用小剂量左西孟旦[0.1～0.2 μg/(kg·min)]对死亡率和器官功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究人群 采用回顾性、随机、双盲设计，收集2014年1月至2017年12月我院ICU收治的168例年龄≥65岁的感染性休克患者作为研究对象。感染性休克诊断标准：在对患者进行适当容量复苏的情况下，使用药物维持平均动脉压≥65 mmHg的患者。排除标准：孕妇，重症心脏瓣膜病，存在或疑似急性冠状动脉综合征以及正性肌力药禁忌人群，如心室流出道阻塞和二尖瓣收缩期前向运动患者。

1.2 研究方法 采用计算机进行随机区组设计，将所有患者均随机分为左西孟旦组(84例)和对照组(84例)。对照组给予标准治疗，左西孟旦组在标准治疗的基础上连续静脉输注0.1～0.2 μg/(kg·min)的左西孟旦(规格：5 ml/12.5 mg) 24 h且无负荷剂量。

1.3 随访及观察指标 记录患者给药后28 d内平均每日连续器官衰竭评估(Sequential organ failure assessment，SOFA)评分。根据5项器官评分(心血管、呼吸、肝脏、肾脏和凝血功能)，计算每例患者的每日SOFA评分(各器官评分范围为0～4，评分越高表示器官功能异常越严重，最高为20分)。将每日得分总和÷ICU住院天数，以计算平均每日SOFA得分。记录并比较两组患者ICU住院死亡率、住院期间死亡率、28 d内患者死亡率，以及ICU住院天数和总住院天数。

2 结果

168例患者中，男93例，女75例，患者年龄中位数为71(66，75)岁。将两组患者的基线情况、现患疾病情况、初始感染情况、器官衰竭情况以及其他药物使用和治疗情况进行比较，结果显示差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。此外，两组患者在ICU住院死亡率、住院期间死亡率、28 d内患者死亡率方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。左西孟旦组患者的ICU住院天数和总住院天数均少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。两组患者的平均每日SOFA得分以及除心血管评分之外的其他器官评分比较，差异均无统计学意义。而左西孟旦组患者的心血管器官衰竭评分低于对照组(P<0.05)。

表1 两组脓毒症患者的基线资料比较(例，%)

注：*中位数(四分位数间距)

3 讨论

左西孟旦作为一种新型的钙敏化剂，通过与心肌肌钙蛋白C的选择性结合，有效地改善心血管功能，有效稳定心肌肌钙蛋白I与心肌肌钙蛋白T之间的Ca2+依赖性相互作用。即使在较低的Ca2+浓度下，左西孟旦与心肌肌钙蛋白C钙离子敏感性结合，也可引起心肌收缩[12-13]。左西孟旦在不影响环磷酸腺苷代谢的情况下，对氧耗和舒张无明显影响，通过使心肌细胞对现有细胞内钙水平敏感，在心肌氧需求增加最少的情况下使心肌收缩力增加[14-15]。有研究表明，除了心血管领域，左西孟旦可为败血症患者提供有益的心脏保护和血液动力学作用[16]。在我国左西孟旦在脓毒症患者中的应用缺乏一定的临床资料，且具有一定的争议，因此，需要开展前瞻性研究进行探讨。本研究表明，尽管左西孟旦不能降低患者的死亡率，但能够缩短老年脓毒症患者的ICU住院天数和总住院天数，改善患者的生存质量。

表2 左西孟旦组和对照组脓毒症患者的死亡率和器官功能

注：*中位数(四分位数间距)

有研究显示，左西孟旦对脓毒症患者的心血管、肺脏、肾脏、肝脏和凝血功能具有潜在益处[7-9]。左西孟旦作为正性肌力药，还具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，可减轻缺血再灌注损伤[17-18]。然而，本研究未发现左西孟旦对肺脏、肾脏、肝脏和凝血功能的保护作用，但证实了左西孟旦可改善患者的心血管功能。

近期研究表明，左西孟旦在0.2～0.4 μg/(kg·min)的输注速率或负荷剂量下，并未取得理想效果，其可能的作用机制是左西孟旦通过激活血管平滑肌中ATP 敏感性K+通道，使平滑肌细胞膜发生超级化，抑制了Ca2+的内流，促进了细胞内Ca2+的排出，降低了细胞内Ca2+的浓度，从而起到扩张肺血管、冠状血管、脑血管等的作用，因此，大剂量左西孟旦会导致患者出现低血压症状，同时，左西孟旦具有磷酸二酯酶Ⅲ的抑制作用，会显著增加心肌耗氧量，可引起严重心律失常[11]。故本研究采用0.1～0.2 μg/(kg·min)小剂量连续静脉内输注左西孟旦，结果显示，小剂量左西孟旦在维持稳定血流动力学中起重要作用。本研究结果表明，小剂量左西孟旦不能降低死亡率或改善呼吸、肝脏、肾脏和凝血功能，但能够缩短ICU住院天数和总住院天数，改善患者的心血管功能，对老年脓毒症患者具有一定的价值。