左西孟旦在脓毒症诱导急性心力衰竭患者中的应用研究

兰蕴平，于 佳，刘蓉安，雷 雨，罗小秀，曾 帆*

0 引言

脓毒症是由于宿主对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，是全球范围导致死亡的主要原因之一[1]。由于感染后全身血管床扩张、对儿茶酚胺反应性低以及心肌抑制，即使给予充足的容量复苏，患者仍然可能存在持续的低血压[2]。儿茶酚胺类药物是脓毒症休克的一线治疗药物[3]，但研究证实，血中大剂量儿茶酚胺类物质与预后差、严重不良反应相关，包括心肌损伤及外周缺血[4-6]。左西孟旦是钙离子增敏剂，为新型正性肌力药物，与儿茶酚胺类药物比较，其具有增强心肌收缩力、扩张血管，且不增加氧耗的优势[7]，广泛用于急性心力衰竭的治疗。但左西孟旦在脓毒症诱导急性心力衰竭患者中的效果如何，尚不明确。本研究通过前瞻性随机对照的方法，探索给予脓毒症并发急性心力衰竭患者左西孟旦后的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年5月至2018年5月我科收治的脓毒症诱发急性心力衰竭患者45例，男30例，女15例，年龄29～93岁。入选标准：①年龄≥18岁；②符合2016年脓毒症诊治指南中脓毒症及脓毒症休克标准[8]；③左心射血分数(LVEF)≤45%。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②合并心肌病、心肌炎、感染性心内膜炎、急性心肌梗死者。

1.2 研究方法 依照随机数字表法分为2组：试验组(左西孟旦组)22例，对照组(多巴酚丁胺组)23例。两组患者均根据指南实施常规治疗，包括补液、抗菌药物、血管活性药物、机械通气等。试验组左西孟旦配制方法：5%葡萄糖45 ml+左西孟旦12.5 mg，负荷量12 μg/kg缓慢泵入，持续10 min，维持量0.2 μg/(kg·min)，持续静脉泵注24 h。对照组采用多巴酚丁胺5～10 μg/(kg·min)，持续7 d。

比较两组患者治疗前后疾病危重度[急性生理和慢性健康评分(Acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)和序贯器官衰竭评分(SOFA)]、心指数(CI)、每搏输出量指数(SVI)、LVEF、N末端脑钠肽(NT-ProBNP)、肌钙蛋白I(cTnI)、乳酸(Lac)、中心静脉血氧饱和度(ScvO2)、ICU住院时间、ICU住院花费以及28 d死亡率。该研究符合我院伦理学标准并得到伦理委员会的批准，所有患者均由授权亲属签署知情同意书。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 试验组22例，男14例，女8例，年龄35～91岁，平均年龄(70.91±14.91)岁。对照组23例，男16例，女7例，年龄29～93岁，平均年龄(72.65±16.84)岁。感染部位主要来源于肺部、腹腔、血液、其他(皮肤软组织、泌尿系统等)。两组患者年龄、性别、感染部位比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(例)

2.2 两组患者疾病危重度等临床资料比较 入组时，两组患者疾病危重度评分、心功能指标、心衰及心肌损伤指标、微循环灌注指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。在疾病危重度评分中，入组7 d后，两组APACHEⅡ、SOFA评分降低，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；在心功能指标中，入组7 d后，两组CI、SVI、LVEF升高，且试验组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。在心衰及心肌损伤指标中，入组后7 d，两组NT-ProBNP、cTnI降低，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。在微循环灌注指标中，入组后7 d，两组患者Lac降低、ScvO2升高(P<0.05)，且两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。试验组ICU住院时间较对照组缩短(P<0.05)。两组ICU住院费用、28 d死亡率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

3 讨论

有报道，严重脓毒症患者心肌抑制发生率高达40%～50%，是脓毒症相关的死亡原因之一[9-10]。临床上主要表现为脓毒症休克最初几天出现左心室收缩和舒张功能障碍(LVEF<45%)[11-14]。脓毒症导致心肌抑制而最终发生心功能障碍的发生机制至今仍不清楚，研究者推测其可能的机制主要包括肾上腺素能通路的下调、钙离子通路紊乱、心肌纤维电化学偶联失调、线粒体功能异常，心肌抑制细胞因子，如白细胞介素6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)在脓毒症诱发的心肌抑制中亦发挥重要作用[15]。

表2 两组临床资料比较

根据最新脓毒症指南，对脓毒症休克患者血流动力学优化治疗主要通过充分液体复苏、血管活性药物等治疗，而对于脓毒症所致的心肌功能抑制，给予多巴酚丁胺能够提高心输出量[8]。尽管多巴酚丁胺增加了脓毒症休克患者心输出量，却并未改善患者微循环障碍及外周组织灌注[16]，反而增加90 d死亡率[17]。左西孟旦是一种新型钙离子增敏剂、血管扩张剂，近年来广泛应用于急性心力衰竭患者。其不仅具有正性肌力、血管扩张的作用，还具有抗炎和抗凋亡作用。左西孟坦的药物半衰期虽然仅为1.5 h，但其活性代谢产物OR-1896半衰期长达80 h，因而单次用药后，药物作用可持续1周。在此期间，大多数脓毒症休克患者基本能够恢复血流动力学稳定[18]。另外，一些研究证实，左西孟旦对脓毒症相关肝功能[19]、肾功能[20]及肺功能[21]损伤有益，即在对脓毒症患者器官功能的保护方面也有一定作用。

本研究比较了左西孟旦与多巴酚丁胺对脓毒症并发急性心力衰竭患者临床指标的影响，旨在通过研究，为脓毒症并发急性心力衰竭患者提供诊治新思路。本研究显示，与对照组相比，试验组给予左西孟旦7 d后，患者疾病危重度评分(APACHEⅡ、SOFA评分)、心功能指标、心衰及心肌损伤指标以及微循环灌注指标均具有明显优势，且住院时间较对照组缩短，表明左西孟旦可以改善患者心功能、乳酸及组织灌注，从而改善疾病危重度、器官功能、血流动力学及微循环灌注，缩短患者住院时间。有研究表明，心肌损伤指标NT-ProBNP是脓毒症诱发心肌损伤患者死亡的重要预测因素[22]，本研究中，患者应用左西孟旦后NT-ProBNP明显降低，证明其对脓毒症患者心肌保护作用显著。但是在ICU住院费用、28 d死亡率方面，试验组并无明显优势，与Gordon等[20]及周小洋等[23]的研究结果一致，推测其原因可能为脓毒症休克往往并发多脏器功能衰竭，病情复杂，影响患者死亡率的因素众多以及样本量少等。

为避免左西孟旦的常见不良反应，如低血压、心动过速或心律失常，强调对入组患者需按照脓毒症指南进行充分液体复苏，同时在输注左西孟旦过程中，采用持续静脉泵入的方法给药，最大程度降低不良反应的发生率，本研究未观察到明显不良反应。为减少人为误差，入组患者两次超声检查为同一名医生完成。但本研究仍存在一定不足，病例收集周期短，为单中心研究，样本量少，可能对结果的论证力度不够。

综上，本研究提示左西孟旦可明显改善脓毒症诱导急性心力衰竭患者疾病危重度评分、心功能以及微循环灌注，缩短住院时间。在今后的研究中，尚需扩大样本量，观察远期生存率，为临床提供理论依据。