同型半胱氨酸和胱氨酸蛋白酶抑制剂C与脑梗死病人颈动脉粥样硬化的关系

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研究显示，脑梗死的病理基础是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化是脑梗死发生发展的危险因素[1]。动脉粥样硬化的发生可能与糖脂代谢紊乱、高尿酸血症、胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystatin C，CysC)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、D-二聚体、基质金属蛋白酶、白细胞介素、超敏C反应蛋白水平升高等密切相关，这些代谢异常参与了动脉粥样硬化的发生发展，增加发生心脑血管病的风险，是心脑血管病的高危因素[2-8]。脑梗死病人的血清Hcy和CysC水平变化异常[9-10]。近年来研究显示，Hcy、CysC与动脉粥样硬化发生有密切关系[11]。Hcy是甲硫氨酸代谢的中间产物，属于含硫氨基酸，在人体内浓度甚微。但高Hcy血症通过形成超氧化物损害血管内皮，进而引起或促进血栓的形成。同时高Hcy血症还能抑制二磷酸腺苷(ADP)酶活性，引发血小板黏附性增加，最终引起血栓[12]。CysC是一种表达在所有有核细胞中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，参与Hcy的代谢过程，通过抑制相关酶的活性提高Hcy水平[13]。因此，有学者认为Hcy和CysC水平的异常与心脑血管病密切相关[14-16]。动脉内膜中层厚度(IMT)是对血管壁的直接测量，可用于评价全身动脉粥样硬化的程度，与心肌梗死、心绞痛、脑卒中等的相对危险度增高密切相关[17-19]。有关Hcy和CysC与脑梗死病人颈动脉粥样硬化关系的相关性研究不多，本研究通过检测脑梗死病人Hcy、CysC和颈动脉IMT水平的变化，观察Hcy和CysC与脑梗死病人颈动脉粥样硬化的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选2013年1月—2017年12月诊治的急性脑梗死病人200例为观察组。入选标准：①符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014标准[1]，首次发病，发病至入院时间<7 d；②有明确的局灶性神经系统损害症状/体征，经头颈部CT血管造影(CTA)或核磁共振血管成像(MRA)确诊为动脉粥样硬化性脑梗死；③受试者均知情同意，签署知情同意书，并能配合检查。

排除标准：①出血性脑血管病、心源性脑栓塞或其他原因引起的脑梗死，既往有精神及心理疾病史，伴有严重意识障碍、精神症状、失语、构音障碍及听力损害等不能配合者；②严重心、肝、肾病人；③恶性肿瘤病人；④血液系统疾病、自身免疫系统疾病者、甲状腺功能减退者；⑤继发性高血压、糖尿病、痛风、急慢性感染者；⑥半年内使用过抗凝与纤溶、雌激素、避孕药、糖皮质激素、免疫抑制剂者，近1个月服用过影响Hcy的B族维生素、叶酸等药物者；⑦妊娠期、哺乳期妇女；⑧近2 周内行外科手术或有创伤史者。

同期健康体检人群100名为对照组。

1.2 观察指标及检测 采用全自动生化检测仪检测相关生化指标(血脂、血糖、Hcy、CysC)。

用HP-5500 型彩色多普勒超声诊断仪检查，探头频率(5～12) MHz。受试者取仰卧位，充分暴露颈部，彩超检查由同一位操作者应用同一台仪器检查双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内动脉、颈外动脉，选择距离颈总动脉分叉1.5 cm左右的颈动脉后壁测量IMT，取双侧颈动脉病变较为严重一侧IMT为个体值，观察血管形态、结构、有无斑块形成及部位。

观察组根据IMT进一步分组，即IMT正常组(IMT<0.9 mm)、IMT增厚组(0.9 mm≤IMT<1.3 mm)和斑块组(IMT≥1.3 mm，或局限性隆起凸入管腔≥2.5 mm，或超过周边IMT的50%)。斑块组病人根据斑块性质进一步分为硬斑块组、软斑块组、混合斑块组。硬斑块是指斑块纤维化、钙化，内部回声增强、后方伴声影者；软斑块是指超声检查中呈弱回声或等回声；混合斑块兼有硬斑块和软斑块特点者。

2 结 果

2.1 两组受试者基础临床资料 两组受试者性别比例、年龄、心率、体重指数(BMI)、腰围、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)比较差异无统计学意义(均P>0.05)。与对照组比较，观察组收缩压、舒张压和Hcy和CysC水平升高(P<0.05)。详见表1。

2.2 观察组中不同IMT亚组Hcy和CysC水平比较 随着IMT的增厚，Hcy和CysC水平也逐渐升高(均P<0.05)。详见表2。

2.3 观察组不同斑块亚组Hcy和CysC水平的比较 混合斑块组的Hcy和CysC水平高于软斑块组和硬斑块组，软斑块组又高于硬斑块组(均P<0.05)。详见表3。

表1 两组病人基础临床资料

表2 观察组IMT亚组Hcy和CysC水平比较(±s)

表3 观察组不同斑块亚组Hcy和CysC水平比较(±s)

2.4 相关分析和回归分析 Pearson相关分析显示，Hcy(r=0.358，P<0.05)和CysC(r=0.462，P<0.05)水平与IMT呈正相关。将IMT<0.9 mm赋值为0，IMT≥ 0.9 mm(增厚和斑块形成)赋值为1作为应变量；将与IMT有明显相关性的临床指标作为自变量，进行多元线性逐步回归分析，排除血压、血脂、血糖等后，Hcy(β=2.969，P<0.05)和CysC(β=2.369，P<0.05)仍是IMT增厚或斑块形成的危险因素。

3 讨 论

Hcy是蛋氨酸代谢过程中的重要产物，Hcy水平过度升高可引起机体动脉内皮结构和功能改变，诱导平滑肌细胞增殖，损伤血管内皮功能，促进血管平滑肌增生及血小板聚集，影响纤溶凝血系统，促进机体动脉粥样硬化发生和进展[15]。研究发现，高Hcy血症可能是造成和加速动脉粥样硬化性心脑血管病的重要危险因素[20-21]。本研究提示脑梗死组Hcy水平明显高于对照组，随着IMT的增厚，Hcy水平逐渐升高，混合斑块组的Hcy水平高于软斑块组和硬斑块组，软斑块组又高于硬斑块组，表明Hcy在脑梗死病人的动脉粥样硬化的发生、发展中发挥着重要作用，与闫斌等[15]的研究结果类似。

CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，常用于肾功能的早期评估[3]。研究显示，CysC 与心脑血管病密切相关，其表达失衡是动脉粥样硬化发生与发展的重要原因，其机制有以下几方面[2-3，5，9，11-14，16]：①参与细胞外基质的产生和降解，影响粒细胞的吞噬、趋化功能；②改变血小板功能，促进血栓形成；③增加氧自由基的产生，损伤血管内皮，促进斑块形成；④通过CD40L途径介导斑块不稳定性。Bengtsson等[22]研究发现，CysC与动脉粥样斑块的消退和稳定性有关，提示CysC参与动脉粥样硬化的形成。本研究发现，脑梗死组CysC水平明显高于对照组，随着IMT的增厚，CysC水平逐渐升高，提示CysC水平随IMT增厚严重程度有逐渐增加的趋势。对不同性质斑块病人的CysC水平分析表明，混合斑块组的CysC水平高于软斑块组和硬斑块组，软斑块组又高于硬斑块组，软斑和混合性斑块为不稳定性斑块，硬斑为稳定性斑块，说明CysC在颈动脉硬化斑块性质判断上还具有重要的作用，与张俏忻等[23]研究报道一致。

本研究分析Hcy和CysC与IMT的相关性显示，Hcy和CysC水平与IMT呈正相关；多元线性逐步回归分析显示，排除血压、血脂、血糖等后，Hcy和CysC仍是IMT增厚或斑块形成的危险因素，说明Hcy和CysC参与脑梗死病人动脉粥样硬化的形成过程，并与之发生发展密切相关。