长期大剂量含服复方丹参滴丸对2型糖尿病病人微血管病变的疗效观察

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近年来，随着我国城市化和人口老龄化发展及人们生活饮食习惯的改变，糖尿病患病率呈快速上升的趋势。2010年调查显示我国18岁及以上成人样本中，糖尿病估测患病率为11.6%，糖尿病前期(IGT)患病率为50.1%[1]。其中2型糖尿病(T2DM)的发病率逐年上升，且有低龄化发展的趋势，严重威胁着人类健康。T2DM的慢性并发症包括大血管和微血管病变，其中微血管并发症主要包括糖尿病性肾病(DN)、糖尿病性视网膜病变(DR)和周围神经病变(DPN)等方面。DN是造成病人慢性肾衰竭的常见原因，亚太地区的患病率较高，有报道称达34.7%；DR是导致病人失明的主要原因，患病率达24.7%～37.5%[2]；DPN显著增加了足部溃疡和截肢的风险，发病率达51.1%。糖尿病微血管病变严重影响了病人的疾病预后和生活质量，因此对T2DM病人高血糖的控制、不良生活方式的改善和危险因素的控制，是降低微血管病变发生率和减轻症状的关键。本研究对T2DM病人在给予规范化治疗的基础上，加用复方丹参滴丸长期大剂量舌下含服，观察其对微血管病变并发症等疾病预后影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选我院2014年1月—2016年3月收治的符合诊断标准的T2DM合并微血管病变病人90例。男38例，女52例；年龄42岁～76岁(58.4岁±6.7岁)；病程4年～19年(7.6年±2.5年)；空腹血糖(FBG)为(10.43±2.26)mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)为(10.35±2.14)%；血清胱抑素C(Cys C)为(1.07±0.12)mg/L，超敏C反应蛋白(hs-CRP)为(0.87±0.14)ng/mL；尿蛋白肌酐比值(ACR)为(0.29±0.07)，肾小球滤过率(GFR)为(53.47±6.23) mL/min，视网膜微动脉瘤数(6.45±2.16)个，黄斑水肿分级2.36±0.43。合并轻度高血压病24例，高脂血症15例。经医院伦理委员会批准，根据患方的知情同意选择，按治疗方法将病人分成观察组和对照组，每组45例。比较两组一般资料，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择 入选标准[3]：T2DM诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南》(2013年版)：典型糖尿病症状，随机血糖>11.1 mmol/L；或空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L；或餐后2 h血糖(2 hPBG)>11.1 mmol/L。尿蛋白肌酐比值(ACR)>30.0 mg/mmoL，肾小球滤过率<90 mL/min。散瞳后视网膜出现微动脉瘤和黄斑水肿。排除标准：严重高血压、高脂血症。1型糖尿病，肾脏肿瘤、结核、结石、急慢性感染等；非糖尿病性肾病、急性肾损伤、肾炎性血尿、不伴有高血压的肾病综合征等；白内障、青光眼、视网膜血管阻塞及缺血性视神经病变，凝血障碍性疾病；不愿配合该研究、药物过敏者。

1.3 研究方法 ①对照组：对病人进行健康教育和心理辅导，提高遵医行为；制订总热量食谱，严格饮食控制，适当增加优质蛋白的摄入；加强体育锻炼，提高工作能力和生活质量。按病人的体重、活动量和血糖水平，制订科学、合理、个体化的治疗方案；合理使用口服降糖药或胰岛素注射治疗；严密监测血糖水平，及时调整治疗方案。按需使用降血压、调血脂药物和阿司匹林等药物，注意口腔、皮肤和足部护理。②观察组：在对照组的基础上，予复方丹参滴丸(天士力制药；国药准字：Z10950111；规格：每丸27 mg)舌下含服，每次15粒，每天3次，连服12个月为1个疗程[4]。

1.4 观察指标 治疗期间监测病人的血糖水平等指标变化，观察药物不良反应。分别于治疗前及治疗12个月后，检测两组相关指标。采用直接法测定法检测HbA1c，ELISA法测定血浆胰岛素(FINS)，化学发光免疫测定法检测空腹C肽(FC-p)；免疫透射比浊法检测血清Cys C和hs-CRP，酶联免疫法检测白细胞介素-18(IL-18)；酶法测定三酰甘油(TG)，Friedewald计算法测定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，毛细血管黏度计测定血浆黏度(N)，Clauss法测定纤维蛋白原(Fg)；免疫分析法和酶法测定ACR，简化MDRD公式计算GFR；眼底镜和眼底荧光血管造影等方法，检测视网膜微动脉瘤数和黄斑水肿分级等DR指标；观察双下肢触温觉、麻木感、足背动脉搏动、静息痛和间歇性跛行等情况，测定踝动脉-肱动脉血压值(ABI)。

2 结 果

2.1 两组生化相关指标比较 治疗前两组生化指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月后，两组的Cys C、hs-CRP和IL-18炎症相关指标，N和Fg等血液流变学指标较治疗前均有所改善，但观察组改善幅度明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组生化相关指标比较(±s)

2.2 两组糖脂代谢指标比较 治疗前两组糖脂代谢指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月后，两组的HbA1c、FINS和FC-p等糖代谢指标，以及TG和LDL-C等脂代谢指标较治疗前均有所改善，但观察组的改善幅度明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组糖脂代谢指标比较(±s)

2.3 两组微血管病变指标比较 治疗前两组微血管病变指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月后，观察组的ACR、GFR、视网膜微动脉瘤数、黄斑水肿分级和ABI等指标较治疗前均有所改善，但观察组的改善幅度明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组微血管病变指标比较(±s)

2.4 两组不良反应 两组均有上腹部不适、恶心、口干、食欲减退等轻度消化道反应病例出现，经处理后缓解；其中观察组出现4例(8.89%)，对照组出现2例(4.44%)。两组不良反应率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

微血管病变是T2DM的特异性并发症之一，典型的病理改变是微循环障碍和血管内膜增生变性。T2DM病人的纤维蛋白原水平升高，血液黏度增加，血液循环阻力升高，血流速度减慢，导致肾脏和眼底视网膜等处的微循环灌流量下降，局部组织细胞缺血缺氧，代谢和功能下降，血管基膜增生变性。肾小球细胞肥大和增生，出现蛋白尿，排泄功能渐进性下降；视网膜出现微血管瘤和局限性渗血，视力下降。现代药效学研究表明，复方丹参滴丸对微循环障碍具有多靶点改善作用，丹参酮能对抗白蛋白渗出，三七可以抑制肥大细胞脱颗粒，降低血小板的凝集，降低白细胞黏附力，具有降低红细胞积压，并影响多种凝血因子，而降低血脂和血液黏稠度的作用，改善血液流变性降低血液黏稠度，改善了胰岛及全血的微循环[5]。马梦瑾等[6]采用复方丹参滴丸治疗早期糖尿病视网膜病变病人，明显改善T2DM病人的视网膜微循环，缓解视力的下降和失明，与本研究的结果一致。陈伟强等[7]研究发现，复方丹参滴丸通过多靶点目标对DN的肾脏进行保护，在糖尿病肾病(DN)发生发展的不同环节中发挥了作用，延缓了DN的病情进展。杜雅琴[8]采用复方丹参滴丸治疗糖尿病周围神经病，显著改善了病人肢体麻木、感觉减退等症状和体征。

三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇的降低等血脂异常，代谢综合征的中心环节是肥胖和胰岛素抵抗[9]。胰岛素抵抗可引起高胰岛素血症，其主要原因是脂肪代谢异常；而肥胖引发的游离脂肪酸、瘦素等脂肪细胞因子，诱导氧化反应引起氧自由基产生，血管平滑肌活性下降，血管内皮细胞功能障碍，导致胰岛素抵抗、低度炎症反应和血凝异常，两者有着密切的相关性，互为影响，是导致T2DM或糖耐量受损的重要危险因素。复方丹参滴丸通过调节血脂，改善了胰岛及全血的微循环，抑制了胰岛素抵抗，增强了胰岛素的敏感性，降低了糖化血红蛋白水平，使高血糖状态得到平稳控制，显著降低了DR的发生风险。陈频等[10]采用复方丹参滴丸治疗新发T2DM病人，具有抑制细胞内源性胆固醇合成的作用，明显降低TC、TG、LDL-C水平和TC/HDL-C的比值，提高HDL-C水平，减少血管内膜厚度和泡沫细胞的形成，有效改善了脂代谢异常，这与本研究的结果一致。Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员，能有效对抗组织蛋白酶对动脉弹性蛋白的离解作用，促进炎症因子释放，损伤内皮细胞功能，参与动脉血管硬化和微动脉瘤形成等微血管病变过程，作为评价肾小球滤过率的新指标，特异性较肌酐清除率更为敏感[11]。hs-CRP是一种全身性炎症反应的非特异性标志物，作为急性时相反应蛋白，与动脉基底膜病变和粥样硬化的发生、严重程度和预后有着密切的相关性，是微血管基膜损伤、炎症及坏死的一个重要标志[12]。IL-18是一种作用强大的前炎症细胞因子，刺激Th1和Th2细胞反应，可调节多种细胞发育及细胞因子分泌，其最具特征的功能是调节细胞增生、分化及细胞外基质生成，在Th1细胞分化和免疫反应中有促进和调节作用，在DN的发生、发展中起重要作用[13]。丹参多酚盐类化合物可以清除过氧化物、抑制血管内皮细胞黏附分子的表达，减轻白细胞对内皮细胞的增生和浸润，具有保护血管内皮细胞和扩张血管，清除氧自由基等作用，能促进组织的修复，增加了机体免疫力[14]。三七具有抗炎作用，能对抗引起血管基底膜增厚病变的炎症因子释放，减轻了炎症因子对血管内皮细胞的损伤，延缓和减轻了微血管基底膜增厚病变过程，缓解了DN和DR病程的进展。吴栋良等[15]采用复方丹参滴丸治疗DN病人，hs-CRP和白细胞介素等炎症因子的水平显著下降，肾功能也得到明显改善。复方丹参滴丸为纯中药复方制剂，舌下含服经黏膜直接吸收进入血液循环，迅速起效，避免了吞服在胃内的降解损失和首过效应，提高了生物利用率，还减少了吞服导致的消化道症状[16]。本研究中采取较大剂量舌下含服的治疗方法，使临床治疗效果得到明显提高，但并未明显增加药物不良反应率和药物反应的强度。观察组有4例轻度上腹部不适、恶心、口干、食欲减退等轻度不良反应，经处理后好转，对治疗依从性无负面影响；未发生药物过敏反应、肝功能损害和出血倾向等不良反应，显示出高的临床用药安全性。

综上所述，复方丹参滴丸长期大剂量舌下含服辅助治疗T2DM，能显著改善血脂异常和微循环，降低诱发和加重糖尿病微血管病变的炎症因子，有效控制血糖水平，控制和延缓病人的肾功能和视网膜微循环的病程，延长病人的生存时间和提高生活质量，是一种简便易行、安全有效的临床治疗方法。但T2DM的致病因素很复杂，病人的个体差异较大，影响微血管病变发生和进展的因素较多，与糖尿病病程、糖脂和血压水平等有关；本研究的样本量相对较小，对研究对象的筛选和分组未能严格进行等原因，可能对研究结果带来一定偏差，有待于进一步观察和研究。