替格瑞洛治疗老年糖尿病合并不稳定型心绞痛的疗效及安全性评价

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不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)是临床病情变化迅速的急性冠状动脉综合征之一，其病理生理机制是冠状动脉内不稳定斑块的破裂、糜烂或出血，继而引起血小板黏附、活化、聚集，形成不同类型的血栓，导致急性心肌缺血或坏死。糖尿病被认为是冠心病的等危症[1]，2型糖尿病是影响不稳定性型心绞痛的主要因素，随着近年来2型糖尿病(T2DM)发生率的逐渐增加，不稳定型心绞痛的发生率也在增加。根据相关统计数据显示，有65%的2型糖尿病病人因心血管疾病而死亡[2]，2型糖尿病引起的血压升高及水、电解质代谢紊乱，均可加重不稳定型心绞痛的发病率，并诱发心肌梗死。

阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗是急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)病人抗栓治疗的基石，是ACC/AHA和ESC指南Ⅰα类的推荐治疗。但研究证实，一部分病人会因缺失细胞色素P450上的2C19等位基因而出现对氯吡格雷的药物抵抗，心血管不良事件发生危险增加。氯吡格雷抗血小板治疗存在较大个体差异，病人出现氯吡格雷抵抗的发生率高达31%[3]。而有调查报告显示，这一现象在亚洲人群中更为普遍。替格瑞洛是一种环戊基三唑嘧啶类新型口服血小板抑制剂，能够更快、更强、更持久地抑制血小板功能[4]。因无须肝脏代谢转化，所以在对氯吡格雷抵抗的病人中能够发挥同样的血小板抑制活性[5]。替格瑞洛是非噻吩并吡啶型P2Y12受体拮抗剂，其药效无氯吡格雷的个体化差异特征，已被ESC、ACC/AHA 以及国内指南推荐作为ST段抬高性心肌梗死(STEMI)治疗的Ⅰb类药物[6-7]。PLATO研究证实，替格瑞洛能够比氯吡格雷更好地预防缺血事件(血管原因死亡、心肌梗死和卒中)，同时并未增加主要出血事件的发生风险[8]。

目前的研究以国外居多，国内相关研究近年逐渐增加，但仍然较少，并且深度和广度不够，仍然停留在一般病人的研究，对于特定人群的研究缺乏相关参考文献。老年人是冠心病及糖尿病的高发群体，在替格瑞洛的治疗效果评价中占有重要位置。本研究在此基础上对老年不稳定型心绞痛合并糖尿病病人应用替格瑞洛进行观察，评价其疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2015年1月—2017年7月于我院就诊治疗的60岁以上不稳定型心绞痛合并2型糖尿病病人，两年半的时间共纳入病人100例。将入选病人随机分为两组。研究组50例，男27例，女23例；年龄60岁～79岁；不稳定型心绞痛病程1年～6年(1.7年±0.7年)；T2DM病程1年～12年(5.1年±1.8年)；高血压48例，血压(148～180)/(90～146)mmHg。对照组50例，男28例，女22例；年龄60岁～79岁。不稳定型心绞痛病程2年～6年(1.8年±0.6)年；T2DM病程2年～13年(4.9年±1.9年)。高血压46例，血压(150～176)/(94～138)mmHg。两组病人的性别、年龄、病程、高血压患病情况等差异比较无统计学意义。

1.2 纳入标准 诊断符合《不稳定性心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[6]； 2型糖尿病诊断符合2010年ADA糖尿病诊断标准，并符合Mogensen的早期DN诊断标准[9]。排除标准：①既往有出血性脑卒中或中重度肝病的病人；②6个月内有重大手术或外伤、脑血管疾病者；③大出血活动期病人；④出凝血系统功能紊乱或先天缺陷者；⑤肾功能异常者；⑥近期合并严重感染者；⑦慢性结缔组织疾病、免疫系统疾病和恶性肿瘤者。所有入选病人签署知情同意书并经医院伦理委员会审核通过。

1.3 治疗方法 试验组给予替格瑞洛(倍林达，AstraZeneca AB公司，批号：J20171077，剂型：片剂，每片90 mg)，负荷剂量180 mg，随后以替格瑞洛90 mg，2次/日，以及阿司匹林 100 mg，每晚1次维持。对照组给予氯吡格雷负荷剂量300 mg，随后以氯吡格雷75 mg，1次/日，以及阿司匹林100 mg，每晚1次维持。其他基础药物治疗均常规按照冠心病二级预防给药，如他汀类、低分子肝素、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、硝酸酯类等。

1.4 观察指标 评价1年内病人主要不良心脏事件(MACE，主要是支架内再血栓、脑血栓、急性心肌梗死、心源性猝死)、心绞痛复发率、出血事件、呼吸困难发生率等指标。于治疗后的3个月、6个月、12个月时分别检测二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率，检测两组用药前后炎症相关因子超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、sCD40L 等指标。ADP诱导的血小板聚集率测定采用比浊法检测，炎症因子采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行测定。

2 结 果

2.1 两组心绞痛复发率 试验组心绞痛复发率为18%，对照组心绞痛复发率26%，两组比较差异无统计学意义(P=0.334)。

2.2 两组出血事件发生率 试验组出血事件发生率12%，对照组出血事件发生率28%，两组均为轻度出血，主要是牙龈出血、少量鼻出血、皮下瘀点瘀斑等，且均无严重出血事件，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组呼吸困难发生率 试验组呼吸困难发生率22%，对照组呼吸困难发生率12 %。试验组呼吸困难主要发生于用药后6个月，之后呼吸困难的症状逐渐减轻，至1年时大多无明显呼吸困难的症状。两组呼吸困难均主要表现为胸闷、气喘、咳嗽等症状，所有病人呼吸困难症状均较轻微，能耐受，未做特殊处理。两组间差异无统计学意义(P=0.183)。

2.4 两组MACE发生率 试验组MACE发生率2%，1例发生心肌梗死；对照组MACE发生率6%，其中1例发生支架内再血栓、1例发生急性心肌梗死、1例发生心源性猝死。两组间MACE发生率比较差异无统计学意义(P=0.307)。

2.5 两组ADP诱导的血小板聚集率 试验组用药后3个月、6个月、12个月ADP诱导的血小板聚集率分别为(29.9±2.3)%、(30.2±4.7)%、(24.2±3.5)%；对照组分别为(49.9±5.3)%、(50.2±6.5)%、(47.2±5.7)%，两组间ADP诱导的血小板聚集率在用药后3个月、6个月、12个月比较差异均具有统计学意义(P<0.01)。

2.6 两组用药前后hs-CRP、IL-6、sCD40L变化(见表1) 试验组hs-CRP变化水平明显高于对照组(P<0.05)，两组IL-6、sCD40L变化水平比较差异无统计学意义。

表1 两组用药前后炎症因子变化(±s)

3 讨 论

替格瑞洛在我国应用时间尚短，仍然缺乏在特殊人群中应用的临床研究，有效性及安全性仍有待证实，用法、剂效关系、药物相互关系及不良反应、长期安全性、有效性等仍然没有有力的临床证据支持，有待深入研究。本研究以老年群体为研究对象，探讨替格瑞洛在合并糖尿病不稳定型心绞痛治疗中的效果和安全性评价，对应用后1年内病人心绞痛复发率、出血事件、呼吸困难发生率、主要不良心脏事件、炎症因子变化水平、二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率等指标进行监测分析，试验组心绞痛复发率低于对照组(18%与26%)，但两组间差异无无统计学意义(P=0.334)；试验组出血事件发生率低于对照组(12%与28%)，差异有统计学意义(P<0.05)，提示替格瑞洛比氯吡格雷更少引起出血；试验组呼吸困难发生率高于对照组(22%与12%)，但两组间差异无统计学意义(P=0.183)；试验组MACE发生率低于对照组(2%与6%)，但两组间差异无统计学意义(P=0.307)；试验组ADP诱导的血小板聚集率在用药后3个月、6个月、12个月均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；试验组炎症因子hs-CRP变化水平明显高于对照组(P<0.05)，IL-6、sCD40L变化水平与对照组相比差异无统计学意义(P均>0.05)。

替格瑞洛与他汀类药物合用可引起横纹肌溶解，严重者导致急性肾功能衰竭，因此不建议替格瑞洛与他汀类药物联合使用[10]。但在本研究中并未观察到明显的横纹肌溶解现象，试验组仅有1例老年男性病人出现可疑的下肢肌肉酸痛，给予减少他汀类药物的剂量后病人下肢肌肉酸痛症状消失，提示可能与病人他汀类药物用量相对较大有关。给予稳定型冠心病病人替格瑞洛45 mg，每日2 次和替格瑞洛90 mg，每日2 次治疗，均较氯吡格雷每天75 mg 维持量治疗获得更强的血小板聚集抑制作用[11]。有报道显示，60岁以上老年病人应用替格瑞洛不良反应发生较多[10]，但多个指南均推荐替格瑞洛作为 ADP 途径血小板抑制剂，其疗效优于氯吡格雷及普拉格雷[12-13]，因其与氯吡格雷相比具有更好的疗效及安全性。

综上所述，替格瑞洛在老年合并糖尿病不稳定型心绞痛病人的治疗上较氯吡格雷具有更大的优势。与氯吡格雷相比，替格瑞可洛明显降低ADP诱导的血小板聚集率，更少引起出血，替格瑞洛比之氯吡格雷对炎症因子的抑制作用更强，且两种药物引起的心绞痛复发率、呼吸困难发生率及MACE发生率之间的差异不具有统计学意义。随着替格瑞洛应用越来越多，不良反应也日渐凸显，临床医师应加强对替格瑞洛不良反应的认识。