科学认识和面对长期口服药物的营养风险

于楠，王佳贺

(中国医科大学附属盛京医院老年病科，沈阳 110004)

长期口服用药引起的机体反应性变化包括耐受性、耐药性、依赖性等，同时由于药物作用的多样性，致使机体常常面临因服用药物而带来的多系统功能损害。尤其对于老年患者，常需要服用多种药物，但因体内药物作用靶点的敏感性的改变，加之口服药物依从性较差，并且伴有认知功能受损、便秘等老年综合征，虽然长期应用口服药物能够缓解或治疗某些疾病，但随之带来的药物不良反应仍是一个不可忽视的难点。老年人消化道吸收不良、肝肾功能的减退使得这个群体经过长期应用口服药物后，其出现营养不良的风险较青年人明显增高，加之长期口服药物还可能导致肝肾功能损害、精神神经症状等多系统不良反应，严重危害患者的健康。因此，临床工作者应科学认识长期口服药物的利弊，尤其针对药物可能带来的营养风险仔细权衡，给予适当的治疗。本文围绕降糖药物、激素替代治疗以及非甾体类抗炎药物的作用、长期应用的营养风险和安全性作简要阐述。

1 降糖药物

口服降糖药物在糖尿病的治疗中起着至关重要的作用，它主要包括促胰岛素分泌剂(磺脲类、格列奈类)、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及二肽基肽酶-IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)、钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等新型降糖药物，并通过多种作用机制以达到降血糖的目的。例如，磺脲类药物可以刺激胰岛β细胞释放胰岛素、降低血清糖原水平和增加胰岛素与靶组织的结合能力，双胍类药物可促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠的吸收和糖原异生等，而其他胰岛素增敏剂能够改善胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能和脂肪代谢紊乱等。因药物治疗的降糖效果最有效，故其成为糖尿病治疗中最主要的治疗方式。但口服降糖药物在降血糖的同时，对机体产生的药物不良反应同样令人困扰，如胃肠道反应、低血糖、代谢和营养障碍、精神异常、神经系统损害、肝损害、过敏反应等等。同时，有研究表明，不同口服降糖药物对于体质量、骨代谢、心血管系统的影响存在明显差异[1-2]。一项世界范围的观察性研究分析了阿卡波糖对于糖尿病患者体质量的影响，认为阿卡波糖可减轻体质量，而与糖尿病患者血糖控制状态无关[3]。有学者认为，阿卡波糖和二甲双胍均可造成2型糖尿病患者体质量下降[4]。

二甲双胍是最常用的口服降糖药之一[5]，被认为是治疗超重或肥胖2型糖尿病的首选药物，同样适用于体质量正常的患者。它具有可靠的降糖疗效，总体耐受性较好，有潜在的心血管益处，且不会增加低血糖风险。将其用于联合治疗中同样有效，能与其他降糖药物很好地配对。二甲双胍最常见的副作用是胃肠道反应：腹泻、食欲减低等，进而导致营养不良，但症状轻微短暂且与剂量相关。在服药的患者中，约50%的患者会出现这种症状。专家推荐[6]，用药过程中应小剂量起始，逐渐加量，适时调整剂量，非缓释制剂分次随餐服用，或改成1次/天的缓释制剂，可减少胃肠道反应。另外，患有肾功能不全的患者，特别是肾功能经常恶化的情况下，患者体内毒性代谢产物不断积蓄，会引起患者的厌食和消化功能障碍，加之患者严格限制蛋白摄入量、体内多种代谢过程失调，导致其营养不良发生率较高。研究表明，大于60岁的老年慢性肾功能不全患者与老年非慢性肾功能不全患者相比，更易发生营养不良[7]。因此，合并肾功能不全的糖尿病患者在使用二甲双胍时，会给机体带来进一步的危害，加重营养不良。故需根据肾功能情况调整使用剂量或停用。此外，多项研究发现[8-10]，长期使用(>2年)二甲双胍与维生素B12缺乏显著相关，且老年人比年轻糖尿病患者更常见。维生素B12吸收不良则是二甲双胍的另一个潜在副作用[11]，且维生素B12的缺乏可引起巨幼细胞性贫血、神经或精神症状和肠道功能紊乱(便秘、腹泻)，进一步影响老年患者的营养状态，导致营养不良。故长期接受二甲双胍治疗的患者，尤其是贫血或周围神经病变的患者，应时刻注意监测维生素B12的水平，避免出现因维生素B12缺乏导致的营养不良相关症状。

2 激素替代疗法

甲状腺疾病的患病率随着年龄的增长而增加，左甲状腺素在甲状腺功能减退症的治疗中起着非常重要的意义[12]。甲状腺激素替代疗法对于心脏、执行和认知功能有积极的作用，但对于老年人来说，治疗期间随着时间的延长和年龄的增长，会出现体质量降低的风险，故对于老年患者，应注意药物用法以及随时监测甲状腺激素的水平[13]。有学者在对帕金森病患者营养不良风险的因素进行总结时提到，甲状腺激素治疗与帕金森病患者的营养不良有关[14]。

3 非甾体类抗炎药物

非甾体类抗炎药主要分为非选择性环氧化酶抑制药和选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制药两大类。非选择性环氧化酶抑制药可同时抑制两种环氧化酶(COX-1、COX-2)，在发挥作用的同时产生的胃肠道损伤来源于其对COX-1的抑制。在临床上比较常用的非选择性环氧化酶抑制药有阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛等，选择性COX-2抑制药主要包括塞来昔布、罗非昔布等。非甾体类药物除了具有抗炎、镇痛、解热的特点以外，还具有抗血小板聚集和抗肿瘤的作用，在临床上常用于治疗炎症性疾病、软组织疾病和运动性损伤以及预防心血管疾病及肿瘤等。虽然非甾体抗炎药临床应用效果良好，但也会产生很多不良反应，可以引起肝肾损害、心血管系统的损害、皮肤反应以及血液系统反应等等，其中以胃肠道反应最常见。且与年轻人相比，老年人因为肝肾功能减退，对药物清除力较年轻人弱，同时新陈代谢降低，消化道黏膜修复能力下降，以至于服用非甾体类抗炎药更易出现上述不良反应，以消化道反应为主，进一步导致营养不良。

长期服用非甾体抗炎药物可出现消化不良，主要表现为上腹部疼痛、不适;消化性溃疡，甚至出现出血、穿孔并发症;以及消化道出血[15]。此外，有学者提出了非甾体抗炎药相关性胃病，它包含泛酸嗳气、恶心呕吐等临床表现。而其防治应从小剂量开始用药，避免与其他抗血小板制剂同时使用，避免2种及以上的非甾体抗炎药同时使用，并且应用COX-2抑制剂可以降低消化道反应的风险。此外，也可酌情使用PPI制剂[16]。另外，应用选择性COX抑制剂除了要遵循个体化治疗以外，还要避免联合用药。

肝功能受损对于营养状态也有影响，肝脏主要参与物质代谢的中心环节，故肝功能一旦下降，三大营养物质、微量元素、矿物质等营养素的代谢均受影响，致使患者营养不良。非甾体抗炎药引起的肝脏损伤一直以来受到人们的重视，尤其对于已有肝脏疾病的患者，更应注意用药过程中的肝脏损害。因此，应注意用药慎重，剂量尽可能减少，不要多种非甾体抗炎药合用[17-18]。并且，有学者推荐首先选用对乙酰氨基酚或阿司匹林治疗[19]。

4 总结

降糖药物、激素以及非甾体类抗炎药是临床上较为常见的治疗药物，并且对于多数需要用到这些药物的患者来说，口服治疗药是个长期持续的过程。与此同时，降糖药物的不良反应如胃肠道反应、低血糖、代谢和营养障碍等，激素替代治疗带来的体质量变化以及使用非甾体抗炎药引起的胃肠道反应、肝肾功能的损害等，对于需要用药的老年患者的营养状态来说，是一个极大的挑战。药物的不良反应加之营养状态的下降，使得老年人营养不良、免疫功能下降继而患其他危及生命并发症的风险进一步提高。因此，临床工作者应该正确认识和评价长期口服药物的安全性，在药物的主要疗效和营养风险之间找到平衡合理的治疗方法，科学面对因长期口服药物给患者带来的挑战。