代谢手术在糖尿病患者中的应用

喻宝文，叶山东

[1.安徽医科大学临床医学系，合肥 230032;2.中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)内分泌科]

糖尿病作为一种全球性的公众健康问题在世界范围内流行，根据国际糖尿病联盟第八次会议的数据显示，目前全球糖尿病患者约4.25亿，每十一个人就有一个糖尿病患者，其中四分之三的糖尿病患者处于工作年龄(3.27亿)，这在某种程度对社会的发展造成一定影响。我国作为目前糖尿病人数最多的国家，成人糖尿病患病率10%左右，糖尿病患者超过1亿。另根据世界健康组织数据，截止2015年，成人超重人数达23亿，肥胖人数超7亿。中国肥胖人口超过1亿，已跃居全球首位。与此同时，各种研究均表明肥胖大大增加了糖尿病患病风险。本文旨在说明手术治疗糖尿病的适应证及方法，并阐述了其相关机制及影响因素。

1 糖尿病发病机制及高危因素

糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，一般分为1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)以及特殊类型糖尿病。T1DM绝大多数为自身免疫性疾病，遗传与环境因素共同参与其发生，其中，HLA基因在遗传机制中起到了主要作用，另在90%新诊断的T1DM患者血清中存在针对胰岛β细胞的抗体。T2DM是多基因遗传性疾病，由遗传与环境共同作用促发，其发生发展多数由于胰岛素抵抗继而导致β细胞功能缺陷，其也与胰岛α细胞功能异常以及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌缺陷相关。T2DM的高危因素较多，主要有高血压，肥胖，不健康生活方式和糖尿病家族史等。

2 糖尿病的代谢手术治疗

糖尿病基本的降血糖治疗主要包括教育、饮食、运动、药物(胰岛素、GLP-1受体激动剂和口服降糖药等)和血糖监测等。其他一些治疗手段如干细胞、基因修饰、免疫调节和胰岛移植等也在研究和探索中。手术治疗是近年来逐渐被重视和推荐的方法之一，可以较好地使糖尿病得以缓解，同时减少抗糖尿病药物的使用。

2.1 代谢手术简介 手术是治疗严重肥胖及T2DM的有力手段之一，一般称代谢手术或减重手术。糖尿病的手术治疗一般是通过胃肠道的代谢手术改变机体的一些解剖结构，继而改变生理功能，例如Roux-en-Y胃转流手术(RYGB)和通过十二指肠开关实现的胆胰分流术(DS)。有些手术则可能不包含小肠的切除，例如袖状胃切除术(SG)。一般来说，前者相较于后者可产生更好的减重效果以及糖尿病缓解程度。另外，近年来也有一些新的手术方法开始应用于临床。

第二届糖尿病手术峰会(DSS-Ⅱ)及美国糖尿病协会(ADA)等指南推荐代谢手术用于患有T2DM的超重患者，如体质指数(BMI)≥40 kg/m2(三级肥胖)，而无论其血糖控制情况及降血糖方案的复杂程度；或者用于BMI在35～39.9 kg/m2(二级肥胖)的患者，其通过良好的生活方式及药物治疗仍无法可控制血糖，可考虑进行手术治疗；另外也可用于BMI在30～34.9 kg/m2的患者(经强化的口服及注射药物治疗仍无法达到理想血糖控制的患者[1])。

2.2 主要手术类型 目前代谢手术治疗最常用的主要有以下4种：胆胰转流术(BPD)、Roux-en-Y胃转流术(RYGB)、袖状胃切除术(SG)、可调式胃束带成形术(LAGB)，上述4种基本的手术方式也可针对不同个体进行一定的改良。

LAGB是利用硅酮带环绕将胃的有效容积变小，限制食物摄入。RYGB则是设置胃袋并使远端胃旷置，再通过肠肠吻合实现胃肠连续性的重建使食物绕过十二指肠及近端小肠[2]。SG则基于胃大部切除术，从距幽门2～8 cm的地方开始进行切除。术后体质量下降和代谢明显改善，是较广泛使用的一种手术方法。BPD首先进行胃切除术，再将剩余的胃与小肠远端吻合，胆胰支与回盲瓣近侧盲肠相连，将胆胰液转流至回肠，减弱消化吸收。

目前研究显示手术减重效果及糖尿病缓解效果程度依次为BPD>RYGB>SG>LAGB[3]。另外，还有一些其他的手术类型如十二指肠改道术(DJB)，包括十二指肠空肠绕道、十二指肠空肠旁路术、单一吻合口胃转流术(OAGB)。

上述手术的主要术后并发症表现在生理和机械动力学方面，前者包括倾倒综合征、慢性营养不良、骨密度的下降、肾结石和胆结石等，后者包括腹部疼痛、吻合口处的狭窄等[2-3]。

3 手术治疗糖尿病的机制

热量摄入减少及体质量下降：目前研究表明手术效果主要是通过体质量下降来实现的，其手术后主要变化为，胃肠道解剖结构上的重塑导致的吸收减少，餐后产热作用增加，下丘脑相对于饮食习惯、能量平衡、饮食规律、食物喜好、食物类型等方面的神经回路的调整，以及脑肠信号通路的改变，进一步减少卡路里的摄入，达到减重的效果[2,4-5]。但该机制不能完全解释患者手术后代谢的改善先于体质量的下降和能量摄入的改变。

胃肠道激素及酶的变化：2型糖尿病患者GLP-1的分泌及作用降低，大量临床试验发现，糖尿病患者代谢手术后餐后GLP-1分泌显著提高，同时伴随着胰岛素峰升高以及饥饿素的降低。GlP-1可以改善胰岛β细胞胰岛功能并有效抑制胰岛α细胞功能等，进而改善糖代谢。研究表明涉及十二指肠切除的手术，可改变胃肠道激素的生理性应答及相关酶(如胰高血糖素，肠促胰酶肽等)的分泌，加速了胃排空，继而当未完全消化的食物大量快速通过胃肠道远端时，刺激了GLP-1以及YY肽的大量释放，起到了降血糖作用[6]。

“抗肠降糖素”激素(前肠假设)：现有假设认为在食物通过近端小肠时，会刺激分泌致糖尿病的“抗肠降糖素”激素，而旁路手术改变了食物的路径可以减少这种激素的释放，由此而提高肠降血糖作用[5]。

胆汁酸学说：有研究认为胆汁酸(BA)通过或不通过法尼酯X受体(FXR)及G蛋白偶联受体有效调节体内能量平衡，肝糖原合成及新陈代谢，促进GLP-1及GIP的分泌[7-8]。临床观察发现，术后患者的循环BA水平明显提高，并伴随着糖耐量的改善[9]。

其他机制：有研究报告DJB手术可减轻灭活NLRP3炎性体(NLPRP3)渗透入巨噬细胞，减轻炎性反应，改善胰岛β细胞功能[10]。其他可能涉及的机制包括如胰岛素敏感性改善，胃肠道菌群的改变和棕色脂肪组织的代谢调节改变等[4]。

4 手术治疗效果的影响因素

最近的一个临床试验观察了两组独立的BMI群体(分别为<35 kg/m2和>35 kg/m2)，最终结果表明两组的糖尿病缓解率差异无统计学意义，提示基础的BMI对术后糖尿病的缓解没有决定性影响。有报告术前糖尿病病程越长，血糖控制越差的患者手术后糖尿病缓解率越低，相反，糖尿病病史<8年且空腹血糖相对低的患者术后预后良好，复发率较低[11]。手术后，加以药物的辅助补充可以使手术后代谢改善的效果更加持久。另外，在一个五年的追踪临床试验中，50%患者能有较好的糖尿病缓解效果，另有50%的患者在两年后复发，三分之一的患者体质量没有明显下降[12]。代谢手术可明显改善糖尿病的代谢控制，但随手术时间的延长，血糖再次升高的风险增大，并且具有明显的个体差异。因此，手术治疗后，体质量和代谢指标的监测及后期辅助性治疗对于长期疗效至关重要。

5 代谢手术对糖尿病并发症的影响

意大利一项实验研究表明，在10年的随访中药物治疗的糖尿病患者肾小球滤过率下降了50%，而在BPD手术治疗组肾小球滤过率提高了13.6%，几乎所有的手术患者微量白蛋白尿均恢复正常[13]。Mingrone等[12]的研究随访报告中，几乎1/3的药物治疗的2型糖尿病患者在随访期间被发现有心血管系统疾病，而RYGB手术治疗患者中只有一例，BPD手术治疗患者中未发生心血管事件。在另一项临床报告中，发现在伴有肥胖的高血压患者手术后，腰围、BMI、空腹血糖、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、高灵敏性C反应蛋白均比未手术组明显改善[14]。神经系统并发症在一个两年的回顾性临床观察中也被发现有所改善，但长期效果还有待于进一步研究观察[15]。

6 1型糖尿病代谢手术的研究

代谢手术普遍被认为应用于T2DM。有文章认为一些表现出肥胖或胰岛素抵抗等典型T2DM特征的T1DM患者，被认为可能患具有双重糖尿病的病理特征[16]。在瑞士的一个病例研究中，患者被临床诊断为T2DM并同时伴有血清中抗谷氨酸脱羟酶自身抗体(GAD)阳性，对其进行了代谢手术，手术后患者血糖明显改善，胰岛素的用量明显降低，长期效果有待进一步观察[17]。目前不推荐手术治疗1型糖尿病，包括成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)，其术后监测及后期治疗有较大挑战性，但一部分患有双重糖尿病特征的患者可以考虑手术治疗。

7 新型手术方法——胃部收缩调节

近年来新型疗法不断涌现，一种新型手术方法开始应用于T2DM及肥胖。该体系包括一个可植入的脉冲发生器，通过植入在胃浆膜肌膜层的引线传导电刺激，该装置在进食时，自动调节胃的生理电活动，调节信号被传到大脑控制中心，引起典型的肠饱食的早期应答[18]。临床试验表明，手术后血糖和脂代谢改善(不依赖于患者依从性)，体质量减轻和血压下降[19]。该方式安全有效，临床试验肯定了其较高的安全性，低血糖发生率较低，适合于一些不愿意接受解剖上不可逆转的代谢手术的患者[18，20]。

综上所述，手术作为治疗T2DM的一种手段，尤其对肥胖T2DM患者可明显改善其代谢状态，缓解糖尿病，降低其慢性并发症的风险，但目前有关其远期疗效、复发和代谢改善的机制尚待进一步观察和探讨，手术后近期和远期的并发症需多学科合作加强管理和预防。